蛋白毒性修饰基因的深度测序揭示了一种在α-synucleinopathies中共享的Presenilin-2/beta-amyloid-actin遗传风险模块

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 遗传学 是一个遗传学.
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 神经退行性疾病通常涉及蛋白质错折,但不同蛋白质病变的共同遗传驱动因素仍然不清楚.
• 传统的遗传研究缺乏识别对蛋白质聚合的微妙遗传影响的能力.

研究的目的:

• 研究共享的遗传风险因素和α-synucleinopathies (帕金森病,莱维体痴呆症,多系统缩) 和阿尔茨海默病之间的机制联系.
• 识别修改α-synuclein (aS) 和β-amyloid (Aβ) 毒性的基因及其在神经退行性疾病风险中的作用.

主要方法:

• 在患有α-synucleinopathies的患者中,对430个aS/Aβ修饰基因进行深度外基因测序.
• 已知阿尔茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD) 风险基因中的遗传变异的分析.
• 利用诱导多能干细胞 (iPSC) 模型和全基因组CRISPR屏幕来评估基因功能和病理.

主要成果:

• 确定了跨同核蛋白病变的共享风险因素,包括AD基因 (CD33,CR1,PSEN2) 和动因细胞骨架调节器 (ARGHEF1,ARHGEF28,MICAL3,PASK,PKN2,PSEN2).
• 在iPSC模型中证明了actin病理,RhoA降低调节加剧了aS病理.
• 在人类神经元中,PSEN2是必不可少的,与AD病理学独立的扩散性同核病变有关,并对PD GWAS信号作出贡献.

结论:

• 融合分子机制存在于不同的蛋白质病变中,包括同核蛋白病变和AD.
• 乙细胞骨和PSEN2在突核蛋白病变的发病过程中起着重要作用,并代表潜在的治疗点.