基于天然化合物巴丁的hIAPP抑制,由基于MD数据的马尔科夫状态模型以及实验验证的马尔科夫状态模型揭示

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 分子生物学分子生物学
• 计算化学的计算化学

背景情况:

• 人类小岛粉样蛋白聚 (hIAPP) 聚合成粉样蛋白纤维素与胰腺β细胞死亡和2型糖尿病有关.
• 现有研究对hIAPP粉样化症的有效预防和治疗策略存在差距.
• 普伦巴根是一种天然化合物,在抑制其他形式的蛋白质氨基粉症方面表现有前途.

研究的目的:

• 为了研究plumbagin抑制hIAPP聚合的机制.
• 探索plumbagin作为预防和治疗hIAPP氨基粉症的潜在作用.

主要方法:

• 原子学分子动力学模拟用于分析二次结构变化,并确定hIAPP中的可折叠区域.
• 超动力学模拟 (MSM) 用于模拟在plumbagin.gin存在时的超稳定状态和本地类结构.
• 在体外测定包括提奥夫拉T (ThT) 光和传输电子显微镜 (TEM) 来评估纤维的形成和破坏.

主要成果:

• 在hIAPP中确定了可折叠的区域,通过疏水和pi-pi相互作用促进聚合.
• 证明了plumbagin与这些可折叠区域结合,有效地抑制了hIAPP的聚合.
• 在plumbagin的存在下,通过TEM观察到ThT光和纤维的消失减少了50%,这表明有显著的抑制.
• 表明plumbagin破坏了预先形成的纤维中的分子间键,导致分离.

结论:

• 普伦巴丁有效地抑制了人类小岛粉样蛋白多 (hIAPP) 自组合成粉样蛋白纤维.
• 普伦巴既可以作为预防剂,阻断初始聚合,也可以通过分解预先形成的纤维来起治疗作用.
• 普伦巴金是预防和治疗与2型糖尿病相关的hIAPP粉样粉症的有前途的候选药物.