药物调控的CD33向的CAR-T细胞通过使用临床优化的拉巴胺剂量控制AML
Jacob Appelbaum1,2,3,4, April E Price5, Kaori Oda1
1Seattle Children's Therapeutics, Seattle Children's Research Institute, Seattle, Washington, USA.
The Journal of clinical investigation
|March 19, 2024
概括
研究人员开发了DARIC33,这是一个针对CD33+瘤的拉巴素控制疗法. 这种可控制的CAR T细胞疗法显示出可逆控制和强大的抗白血病活性,为临床应用铺平了道路.
科学领域:
- 免疫治疗是一种免疫疗法.
- 癌症生物学 癌症生物学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
背景情况:
- 化学抗原受体 (CAR) T细胞疗法具有前景,但缺乏对T细胞活性的精确控制.
- 开发具有药理学监管的临床可翻译的CAR设计是提高安全性和疗效的关键需求.
研究的目的:
- 设计和评估一种新的,全人类的,拉巴素调节的CAR T细胞产品,DARIC33,用于向CD33+恶性瘤.
- 为了证明T细胞效应因子功能的可逆控制和DARIC33调节的体内抗白血病活性,以响应拉巴胺.
主要方法:
- 开发了针对CD33.33的二元化剂调节免疫受体复合体 (DARIC33) 的开发.
- 在体外对特定标和依赖拉巴胺素的细胞因子释放,细胞毒性和转录反应的评估.
- 在临床前模型中对体内抗白血病活性的评估和CD34+干细胞功能的评估.
- 整合药理动力学数据以建立临床适用的拉巴素剂量表.
主要成果:
- 在低度拉巴胺素 (1nM) 中,DARIC33表现出针对性和拉巴胺素依赖的T细胞激活,细胞因子释放和细胞毒性.
- 通过拉巴胺的取消和重新暴露,T细胞效应因子功能被可逆控制.
- DARIC33在体内表现出强烈的抗白血病活性,而不会影响CD34+干细胞功能.
- 估计了临床上适用的拉巴胺素剂量计划,目前正在进行I期试验 (PLAT-08),初步结果很有希望.
结论:
- DARIC33平台为CAR T细胞活动提供了敏感和可逆的药理学控制.
- 在CD33+恶性瘤中,DARIC33表现出临床翻译所需的强度和安全性.
- 达里克平台有可能应用于其他需要精确调节的免疫疗法目标.
