发现和描述针对HAT域的活性CBP/EP300降解剂
Iván Cheng-Sánchez1, Katherine A Gosselé1,2, Leonardo Palaferri1
1Department of Chemistry, University of Zurich, Winterthurerstrasse 190, CH-8057 Zurich, Switzerland.
ACS medicinal chemistry letters
|March 20, 2024
概括
化向化马体 (PROTACs) 诱导蛋白质降解. 研究人员开发了针对CBP/EP300的新型PROTAC,发现链接器长度和E3结合酶参与对疗效至关重要.
科学领域:
- 分子生物学分子生物学
- 药用化学 医学化学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- 蛋白质分解向化马体 (PROTACs) 利用无素-蛋白酶体系统进行向蛋白质降解.
- CREB结合蛋白 (CBP) 和E1A相关蛋白 (EP300) 是关键的转录协活性剂和治疗干预的目标.
研究的目的:
- 开发针对CBP和EP300的新型PROTAC.
- 为了研究结构-活性关系 (SAR) 控制PROTAC介导的CBP/EP300降解.
- 用PROTAC技术确定有效CBP/EP300降解的关键分子要求.
主要方法:
- 基于已知的CBP/EP300抑制剂 (CPI-1612) 的PROTACs的设计和合成.
- 在纤维素中,评估目标降解,目标参与和三元复合体形成.
- 探索PROTAC结构-活动关系,重点关注链接器长度和E3结合酶招募.
主要成果:
- 为CPI-1612联体建立了一个新的非对称合成路径.
- 通过PROTAC介导的CBP/EP300的降解需要Cereblon (CRBN) 的参与.
- 为了有效降解,E3酶结合剂和CBP/EP300结合剂之间需要至少21个原子的链接长度,从而发现了活性PROTAC dCE-1.
结论:
- 成功开发了一种能够降解CBP/EP300的新型PROTAC (dCE-1).
- 证明CRBN参与和足够的链接长度在PROTAC有效性中的关键作用.
- 突出基于细胞的测试的重要性,以了解PROTAC的性能,并指导未来的药物发现工作.
