将VPS34抑制剂与STING激动剂结合起来可以增强I型干扰素信号传递和抗瘤功效
Yasmin Yu1,2, Madhumita Bogdan3, Muhammad Zaeem Noman4
1Department of Oncology-Pathology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
Molecular oncology
|March 20, 2024
概括
抑制真空蛋白排序34 (VPS34) 通过激活循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) /干扰素基因蛋白 (STING) 途径的刺激器来增强抗癌免疫力. 这促进了T细胞的招募,并改善了免疫疗法反应.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 免疫抑制性瘤微环境阻碍了癌症免疫疗法的有效性.
- 空腔蛋白排序34 (VPS34) 抑制以前显示出抗瘤作用和改善免疫治疗反应.
- VPS34是一种脂质激酶,对自和内体贩运至关重要.
研究的目的:
- 阐明VPS34抑制诱导的化学激素上调背后的信号机制.
- 为了研究循环GMP-AMP合成酶 (cGAS) /刺激干扰素基因蛋白 (STING) 途径在VPS34介导的抗瘤反应中的作用.
主要方法:
- 用VPS34抑制剂 (SB02024) 治疗小鼠瘤的NanoString基因表达分析.
- 药理和小干扰RNA (siRNA) 介导的VPS34.4的抑制.
- 在癌细胞和免疫细胞中,VPS34抑制剂与STING激动剂的联合治疗.
- 在体内研究中,使用B16-F10瘤携带的小鼠.
主要成果:
- 抑制VPS34以cGAS/STING依赖的方式增加了T细胞招募化学激素 (CCL5,CXCL10).
- 药理和siRNA介导的VPS34抑制增强了cGAS/STING通路的激活.
- 结合VPS34抑制和STING激动作用,在癌症和免疫细胞中放大了细胞因子的释放.
- VPS34抑制剂治疗使瘤对STING激动剂治疗敏感,显著改善小鼠的生存率.
结论:
- 抑制VPS34会增加cGAS/STING通路,从而增强免疫介导的瘤控制.
- 药理上的VPS34抑制具有与cGAS/STING通路向治疗的协同效应的潜力.


