针对自然产品空间的有针对性的抽样,以确定生物活性自然产品类聚基化物宏化物

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 自然产品的合成自然产品的合成
• 计算化学计算化学

背景情况:

• 聚克化物或聚克化物类宏化物 (pMLs) 是药物发现的关键支架.
• pMLs的结构复杂性阻碍了对其化学空间的更广泛的探索.
• 开发有效的方法来获取新型pMLs对于识别新疗法至关重要.

研究的目的:

• 引入一种计算策略,即自然产品空间的有针对性采样 (TSNaP),用于探索pML化学空间.
• 通过计算组装和优先考虑新型的pML类分子进行合成.
• 通过模块化方法合成和生物评估一套新型pML库.

主要方法:

• 从以pML为灵感的构建块中计算组装含有四基的pML.
• 基于功能组和体积重叠的虚拟化合物的评分与自然的pMLs.
• 一个优先级的pMLs库的模块化和立体选择性合成.
• 选合成图书馆与全细胞生物测试对比.

主要成果:

• 通过TSNaP策略,成功地生成了大量的虚拟pMLs.
• 使用模块化和立体选择性方法合成优先级的虚拟化合物.
• 与典型的小分子图书馆相比,合成图书馆在生物测试中显示出更高的命中率.
• 这项研究证明了TSNaP在访问pML化学空间中无人居住的区域时的实用性.

结论:

• TSNaP方法是设计和探索自然产品样分子中的新化学空间的有效策略.
• 这种方法通过实现复杂分子的有针对性的合成,促进了新药的发现.
• TSNaP有望在设计用于药物发现的改进化学图书馆方面得到更广泛的应用.