使用碎片连接和CRISPR干扰,对Mycobacterium tuberculosis 酸丁腺基转移酶进行化学验证
Jamal El Bakali1,2, Michal Blaszczyk3,4, Joanna C Evans5,6
1Yusuf Hamied Department of Chemistry University of Cambridge Lensfield Road Cambridge CB2 1EW UK.
Angewandte Chemie (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
|March 22, 2024
概括
研究人员通过抑制Mycobacterium 结核菌光丁氨酸腺转移酶 (MtbPPAT) 酶,确定了结核病的新型药物标. 连接碎片导致具有抗结核活性的活性部位结合剂,验证了MtbPPAT作为药物标.
科学领域:
- 药物的发现和开发.
- 抗微生物耐药性 抗微生物耐药性
- 生物化学和酶学 生物化学和酶学
背景情况:
- 同酶A (CoA) 生物合成途径是新型抗微生物药物的有希望的目标.
- 由Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 引起的结核病 (TB) 需要新的治疗策略.
- 在Mtb中,CoA生物合成的关键是Mtb酸丁氨基基转移酶 (MtbPPAT).
研究的目的:
- 通过碎片查来识别MtbPPAT的抑制剂.
- 验证MtbPPAT作为抗结核病药物开发的可用药物标.
- 探索用于增强MtbPPAT抑制的断片链接策略.
主要方法:
- 在MtbPPAT活动部位进行碎片选.
- 用于结构指导的X射线晶体学.
- 断片连接以创建高亲和度结合剂.
- 通过CRISPR干扰测试来确认目标上的活动.
主要成果:
- 发现了与MtbPPAT活动地点结合的三个不同的碎片序列.
- 成功将弱结合碎片连接成一种强大的抑制剂.
- 获得了一种具有解离常数 (KD) <20μM的MtbPPAT抑制剂.
- 通过使用CRISPR干扰,证明了针对目标的抗Mtb活性.
结论:
- MtbPPAT是针对抗结核病疗法的验证药物标.
- 断片链接是开发MtbPPAT抑制剂的有效策略.
- 这项研究促进了针对CoA生物合成的新型抗结核病药物的开发.
