PROTAC-设计-评估器 (PRODE):用于体PROTAC设计的先进方法

科学领域:

• 生物化学 生物化学
• 计算化学计算化学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 向蛋白解析的仿真体 (PROTACs) 提供了一种新的治疗策略,用于向以前无法治疗的蛋白质.
• 设计有效的PROTAC需要精确控制目标蛋白,E3结合酶和PROTAC分子之间的三元复合体形成.
• 目前用于PROTAC设计的in-silico方法在准确预测功能性质和复杂稳定性的能力上是有限的.

研究的目的:

• 介绍一种新的 in-silico 方法,即 PROTAC-设计者-评估者 (PRODE),用于 PROTAC 的合理设计和评估.
• 通过准确地复制已知的PROTAC-目标-酶相互作用和热力学特性来验证PRODE方法.
• 为了证明PRODE在设计用于FGFR1降解的新型PROTAC中的应用.

主要方法:

• 开发了PROTAC-设计者-评估者 (PRODE) 计算平台.
• 使用理论/计算方法来建模PROTAC绑定模式和三元复杂结构.
• 使用热定位分子动力学 (TTMD) 来评估PROTAC介导的三元复合物的稳定性.
• 应用PRODE来设计一个针对FGFR1的PROTAC,与MDM2 E3结合酶结合.

主要成果:

• PRODE方法成功地复制了已知的BRD4-VHL-PROTAC系统的结合模式,三元复合结构和热力学有利性 (ΔG).
• TTMD分析表明,PRODE能够区分各种PROTAC介导的三元复合物的稳定性.
• 通过使用 PRODE 平台成功生成了用于 FGFR1 降解的新型 PROTAC 设计.

结论:

• PRODE代表了PROTAC在in-silico设计中的重大进步,提供了更高的准确性和预测能力.
• 该方法验证了使用计算方法来优化PROTAC的有效性和稳定性.
• PRODE促进了针对癌症治疗中的FGFR1等具有挑战性的标的向蛋白质降解疗法的开发.