使用基于高通量测试的活性模型优化雄激素受体优先级

科学领域:

• 环境毒理学环境毒理学
• 计算毒理学计算毒理学
• 化学选 化学选 化学选

背景情况:

• 计算模型有助于为美国环保署的内分泌干扰物查计划 (EDSP) 确定化学物质优先级.
• 现有的雄激素受体 (AR) 途径模型需要优化,以提高效率和成本效益.
• 测试可用性和化学多样性对当前选模型构成挑战.

研究的目的:

• 展示一种数据处理方法,以确定最佳的最小测试电池.
• 建立一个统一的评估方法,以对抗AR路径模型对最小测试电池进行评估.
• 将化学集群分析纳入测试电池性能评估中.

主要方法:

• 对比了两种先前发表的AR途径模型 (11-和14-试验).
• 调查了测试子集,以优化测试策略的成本和灵敏度.
• 在多阶段测试工作流程中包含基于化学结构的聚类.

主要成果:

• 一个扩展的14个试验模型显示对对抗剂的敏感性更高;11个试验模型偏好了对抗剂.
• 确定了关键测定:对抗性3种,对抗性2种.
• 至少需要9个测试以达到95%的对激动性和对抗性的敏感性.
• 在多阶段工作流程中,化学聚类将每种化学物质所需的平均检测量减少了52%.
• 在形预测进一步降低了资源需求.

结论:

• 使用化学聚类和多机制考虑的数据驱动方法提高了化学选效率.
• 本案例研究验证了在EDSP下优化测试电池的概念验证.
• 高效的选最大限度地提高了化学品的吞吐量,并使数据驱动的优先级能够用于进一步的测试.