发现一种强效,选择性和细胞活性的SPIN1抑制剂
Yan Xiong1, Holger Greschik2, Catrine Johansson3
1Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery, Departments of Pharmacological Sciences, Oncological Sciences and Neuroscience, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 10029, United States.
研究人员开发了包括选择性SPIN1抑制剂MS8535在内的新型化学工具,以准甲基氨酸读取蛋白SPIN1,这对人类疾病至关重要. 这些化合物有助于研究SPIN1.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
背景情况:
- SPIN1是一种甲基氨酸读取蛋白,涉及到人类疾病.
- 针对像SPIN1这样的甲基氨酸读取蛋白质是具有挑战性的,因为只有很少的细胞活性抑制剂可用.
- 之前的研究表明,G9a/GLP抑制剂UNC0638.8对SPIN1的抑制作用较弱.
研究的目的:
- 进行结构-活性关系研究,以发现新型SPIN1抑制剂.
- 开发SPIN1的选择性抑制剂和生物研究的化学工具.
主要方法:
- 结构与活动关系分析.
- 使用抑制剂的SPIN1的联合结晶.
- 针对表观遗传标的体外选择性测试.
- 细胞测试以评估SPIN1-H3相互作用的破坏.
- 在小鼠体内生物可用性研究.
主要成果:
- 发现化合物11,一种双重SPIN1和G9a/GLP抑制剂.
- 发现化合物18 (MS8535),一种选择性SPIN1抑制剂.
- 晶结构显示化合物11与SPIN1Tudor域结合.
- 化合物18在38个表观遗传点上表现出高选择性,并破坏了细胞中的SPIN1-H3相互作用.
- 化合物18在小鼠中表现出生物可用性.
- 化合物19 (MS8535N) 是作为非活性对照开发的.
结论:
- 开发了新的SPIN1抑制剂,包括选择性抑制剂MS8535.
- 这些化合物作为有价值的化学工具来研究SPIN1的生物功能.
- 这些发现提升了在疾病背景下针对SPIN1的潜力.
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