重编程LXRα转录组维持巨细胞的二次炎症反应

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学
• 细胞生物学 细胞生物学

背景情况:

• 巨细胞是先天免疫的关键免疫细胞,协调对病原体的炎症反应.
• 肝脏X受体 (LXRs),包括LXRα和LXRβ,是已知的胆固醇代谢和炎症的调节者.
• 在抗微生物药物反应中LXRα和LXRβ的特定作用仍然在很大程度上未被探索.

研究的目的:

• 研究LXRα在巨炎性基因表达和对微生物配体的宿主防御中的作用.
• 阐明LXRα影响Toll类受体4 (TLR4) 激活下游的炎症基因程序的机制.

主要方法:

• 在巨细胞中通过脂聚糖 (LPS) 诱导LXRα转录的分析.
• 染色体免疫沉测序 (ChIP-seq) 用于识别LXRα结合部位 (细胞体) 和NF-κB p65结合.
• 在调节区域评估基质子修饰 (H3K27ac).
• 在细菌内毒素周周炎模型中对LXRα缺乏的巨细胞和小鼠进行表型分析.

主要成果:

• 长时间暴露于LPS会诱导LXRα转录,这种转录由NF-κB和TLR4下游的I型干扰素信号介导.
• LPS诱导LXRα细胞体的重编程,导致直接与cis调节元件结合,并增强细胞因子/化学因子基因表达.
• 巨细胞中的LXRα缺乏导致NF-κB p65结合和炎症基因增强剂中的基因乙化减少.
• 血液形成性LXRα缺乏的小鼠对细菌内毒素的反应受损,其特征是中性粒细胞透率降低和腹膜巨细胞功能改变.

结论:

• LXRα在巨细胞中二次炎症基因表达的转录性cis-激活中发挥着关键的,以前未知的作用.
• 对于对细菌内毒素等微生物配体的有效宿主防御,LXRα是必不可少的.
• LXRα集成TLR4信号通路,以放大对先天免疫至关重要的炎症基因表达程序.