一个微生理学HHT-on-a-Chip平台总结了患者的血管病变

科学领域:

• 生物医学工程 生物医学工程
• 血管生物学 血管生物学
• 罕见疾病建模模型

背景情况:

• 遗传性出血性长膜炎 (HHT) 是一种罕见的遗传性疾病,导致脆弱的血管形和出血.
• 目前对HHT病原学的理解,特别是内分泌素 (ENG) 和Alk1 (ACVRL1) 突变的作用,仍然不完整.
• 现有的动物模型在完全回顾人类HHT病理学方面存在局限性.

研究的目的:

• 开发一种基于人类细胞的微生理系统 (HHT-VMO) 来建模HHT血管病变.
• 通过可诱导敲击来研究Alk1 (ACVRL1) 在血管形发展中的作用.
• 在HHT-VMO模型中评估pazopanib的治疗潜力.

主要方法:

• 使用初级人类内皮细胞 (EC) 开发一个芯片上的容器 (VMO) 平台.
• 可诱导的ACVRL1 (Alk1) 降低,以控制基因表达时间和水平.
• 分析病变的形成,细胞组成 (嵌合体) 和基因表达 (单细胞RNA测序).

主要成果:

• 在HHT-VMO模型中,重复了HHT患者特定的血管病变 (telangiectasias和AVMs).
• 血管病变的形成取决于Alk1淘汰的时间,这表明了关键的发育窗口.
• 病变包括Alk1缺乏和Alk1完整的EC,表明潜在的细胞非自主作用.
• 微血管修剪/回归和改变PDGFB表达与AVM形成有关.
• 作为VEGFR抑制剂的帕佐帕尼布有效地阻断了病变的形成,反映了临床观察.

结论:

• 开发的HHT-VMO是一种基于人类细胞的新型模型,可以准确地复制HHT血管病变.
• 该模型提供了对HHT疾病生物学的见解,包括在血管发育过程中Alk1的关键作用.
• HHT-VMO平台是了解HHT病原体以及识别和测试新治疗策略的宝贵工具.