对HFPO-DA和原型PPARα,PPARγ和小鼠,老鼠和人类肝细胞组合中的细胞毒剂之间的转录组形状进行比较

科学领域:

• 毒理学 毒理学 毒理学
• 环境健康 环境健康
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 和多化基物质 (PFAS) 是广泛使用的化学品,对环境和健康问题越来越关注.
• HFPO-DA (氨,2,3,3,3-四二-2-(heptafluoropropoxy) -propanoate) 是一种用于聚合物制造中的短链PFAS.
• 动物肝脏毒性是HFPO-DA的已知影响,PPARα通路被假设为主要作用方式 (MOA).

研究的目的:

• 为了研究 HFPO-DA 诱导的动物肝脏毒性背后的分子机制.
• 为了比较动物和人类肝细胞中HFPO-DA的转录基因反应.
• 评估PPARα,PPARγ和细胞毒性在HFPO-DA的MOA中的作用.

主要方法:

• 主要小鼠,大鼠和人类肝细胞用HFPO-DA,PPARα激动剂 (GW7647),PPARγ激动剂 (罗斯伊格利塔) 或细胞毒剂进行治疗.
• 转录基因分析在12,24和72小时后进行.
• 进行了路径丰富和上游监管分析.

主要成果:

• 转录组分析显示,在动物肝细胞中,HFPO-DA和PPARα激动剂GW7647之间的一致性最高.
• 与人类肝细胞相比,动物肝细胞对HFPO-DA和PPAR激动剂的转录性反应更强.
• 基准度建模支持了PPARα MOA.

结论:

• 在动物中,HFPO-DA诱导的肝脏效应主要通过动物特异性的PPARα信号传递.
• 观察到的动物肝脏影响不适合直接推断到人类健康风险评估.
• 这些发现支持对PFAS毒性的理解,并为风险评估策略提供信息.