小分子CBR-5884抑制了Candida albicans的脂氨酸合成酶
Yue Zhou1, Gregory A Phelps2,3, Mikayla M Mangrum1
1Department of Microbiology, University of Tennessee, Knoxville, Tennessee, USA.
mBio
|April 8, 2024
概括
研究人员确定CBR-5884是真菌酸胺酶合成酶 (Cho1) 的第一个抑制剂,这是新抗真菌药物有前途的标. 这种化合物显示出开发新型治疗系统性真菌感染的潜力.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 菌类学 菌类学是指菌类学.
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 由Candida spp.引起的系统性真菌感染. 由于有限的抗真菌选择,它们的死亡率很高.
- 菌酸胺酶合成酶 (Cho1) 是一个经过验证的抗真菌标,因为它在人类的毒性和缺失中起着重要作用.
- 以前通过全细胞选来发现Cho1抑制剂的尝试失败了,缺乏直接作用于蛋白质的化合物.
研究的目的:
- 开发一种高通量选试验,用于识别纯化的Candida albicans Cho1.1抑制剂.
- 发现可以直接抑制真菌Cho1活动的新型化合物.
- 评估潜在的化合物用于抗真菌药物开发.
主要方法:
- 开发了一种与核酸酶结合的马拉绿色试验,用于监测CMP的产生,这是Cho1活动的代理.
- 从重定向图书馆选了超过7300个小分子,对纯化的C. albicans Cho1.1.进行了选.
- 进行了剂量反应性测定,体外酶动力学,计算对接和体内表型分析.
主要成果:
- 确定了七种抑制纯化Cho1的化合物,Z'得分为0.8.8.
- 埃布塞伦,LOC14和CBR-5884证明了对C. albicans细胞的抗真菌作用.
- 确定CBR-5884是第一个直接的Cho1抑制剂,与血清 (Ki = 1,550 ± 245.6 nM) 具有竞争作用,并破坏体内Cho1功能.
结论:
- CBR-5884是第一个已识别的真菌Cho1抑制剂,在体外和体内都表现出活性.
- 这种化合物表现出开发成一种新类抗真菌剂的潜力,其向酸胺合成.
- 开发的基于目标的试验为发现进一步的真菌Cho1.1抑制剂提供了一个平台.
