通过使用自焚性链接剂和内源性白蛋白运输来增强SN38前药物递送
Xing Jiang1, Lingyi Zhu1, Qingyu Wei1
1Shanghai Engineering Research Center of Molecular Therapeutics and New Drug Development, School of Chemistry and Molecular Engineering, East China Normal University, Shanghai 200062, PR China.
概括
一种新型的自燃链接剂增强了氧化剂的递送. 这种由酶触发的前药物系统成功释放了活性有效载荷,并在临床前模型中显示出显著的抗癌疗效.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物输送系统 药物输送系统
- 生物结合化学 生物结合化学
背景情况:
- 由于高的pKa值和低效的释放动力学,基剂的输送面临着挑战.
- 现有的前药物策略经常与不稳定的链接和受控释放率作斗争.
- 开发精确的药物输送系统对于改善治疗结果和尽量减少副作用至关重要.
研究的目的:
- 设计和合成一种用于含基原药的新型自焚链接剂.
- 为了评估链接器在释放由特定酶触发的活性基有效载荷方面的效率.
- 评估使用这种链接器用于向癌症治疗的前药物的体内疗效.
主要方法:
- 合成一个自燃链接器,包括可修改的p-基乙烯和快速循环适配器.
- 为释放研究准备五种模型前药物化合物和一种SN38前药物 (J1148).
- 使用β-葡萄糖酸作为触发剂和β-葡萄糖酶释放基有效载荷的体外评估.
- 在人结肠癌异种移植模型中对J1148的专蛋白结合,瘤向和治疗疗效的体内评估.
主要成果:
- 设计的链接器促进了由β-glucuronidase触发的模型前药物快速有效地释放基有效载荷.
- SN38前药物 (J1148) 通过迈克尔添加用于瘤向,证明了有效的对血白蛋白的共价结合.
- 在人类结肠癌异种移植模型中,J1148表现出显著的抗癌活性,治疗的小鼠中50%的瘤完全回归.
结论:
- 这种新型的自我焚烧链接器对于氧化剂的前药物输送是强大的和有效的.
- 这种链接器使酶触发的快速有效载荷释放成为可能,并通过白蛋白结合促进向药物输送.
- 设计的前药物系统对推进基于基剂的癌症疗法具有重大前景.
