发现和描述一个新型的Cereblon-recruiting PRC1桥接 PROTAC 降解器
Md Kabir1, Lihuai Qin1, Kaixiu Luo1
1Mount Sinai Center for Therapeutics Discovery, Departments of Pharmacological Sciences, Oncological Sciences and Neuroscience, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York 10029, United States.
Journal of medicinal chemistry
|April 12, 2024
概括
研究人员开发了一种新型的桥梁蛋白解向化明体 (PROTAC),使用大脑 (CRBN) 来降解多镇压复合物1 (PRC1). 这种新的降解剂对治疗转移性癌症,包括具有VHL缺陷的癌症具有前景.
科学领域:
- 化学生物学 化学生物学
- 分子瘤学分子瘤学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 桥梁PROTAC提供了一种策略,通过利用目标蛋白质结合伙伴来降解以前无法处理的蛋白质.
- Cereblon (CRBN) 是一个关键的E3无素酶,用于向蛋白质降解.
- 多胞体抑制综合体1 (PRC1) 在癌症的发展和进展中起作用.
研究的目的:
- 为了探索cereblon (CRBN) 在桥梁 PROTAC 方法中的实用性.
- 开发和描述一流的CRBN招募和EED绑定多组复合抑制复合1 (PRC1) 降解器.
- 评估新型PRC1降解剂的抗癌疗效.
主要方法:
- 开发一种针对PRC1组件BMI1和RING1B的新型桥梁PROTAC (组合1,MS181) 的开发.
- 以CRBN和EED依赖的方式评估化合物1的降解活性.
- 对基-蛋白酶体系统 (UPS) 对降解的依赖性进行评估.
- 在各种转移性癌症细胞系中的体外抗增殖试验.
- 在VHL缺陷癌症模型中测试疗效.
主要成果:
- 化合物1通过依赖CRBN,EED和UPS的机制选择性地降解PRC1组件BMI1和RING1B.
- 化合物1在多个癌症细胞系中表现出比EED结合PRC2降解剂更高的抗增殖活性.
- 该化合物在VHL缺陷癌细胞中表现出有效性,这表明其广泛适用性.
- 这项研究验证了CRBN作为桥梁PROTAC开发的可行酶.
结论:
- 化合物1是一种强大的化学生物学工具,用于研究PRC1在癌症中的作用.
- 化合物1的开发扩大了PROTAC桥接技术的实用性,用于向无法药物处理的蛋白质.
- 这项工作确立了CRBN作为一种多功能E3结合酶,用于设计新的桥梁PROTAC.
