使用后列注入-内部标准策略与LC-MS量化抗体-药物合物的有效载荷

科学领域:

• 生物制药学分析
• 质谱测量质量谱测量
• 药理动力学 药理动力学

背景情况:

• 抗体与药物合物 (ADC) 结合了抗体,链接剂和细胞毒性有效载荷,用于向治疗.
• 准确量化循环ADC有效载荷对于识别毒性至关重要,但受到低度,矩阵效应以及缺乏稳定同位素标记的内部标准 (SIL-IS) 的阻碍.
• 以前使用结构类比作为内部标准的方法因保留时间的不同而面临限制,这影响了矩阵效应校正.

研究的目的:

• 开发和验证一种新的液态染色学-并联质谱法 (LC-MS/MS) 方法,用于精确量化ADC有效载荷及其衍生品.
• 解决新型ADC有效载荷SIL-IS不可用的问题,使用后列输入内部标准 (PCI-IS) 策略.
• 评估PCI-IS方法在了解ADC暴露与毒性关系方面的临床实用性.

主要方法:

• 开发一种LC-MS/MS方法,采用后列输入内部标准 (PCI-IS) 策略.
• 从trastuzumab emtansine,trastuzumab deruxtecan和sacituzumab govitecan的ADC中量化有效载荷 (DM1,MCC-DM1,DXd,SN-38,SN-38G) 的研究.
• 作为PCI-IS候选物质的结构类型 (梅坦辛,Lys-MCC-DM1,exatecan) 的评估,并与传统的内部标准方法进行比较.

主要成果:

• 与没有纠正的方法相比,PCI-IS策略显著提高了SN-38和DXd有效载荷的量化准确性.
• 经过验证的PCI-IS方法在所有分析品中证明了矩阵效应的卓越正常化.
• 临床应用显示PCI-IS校正后的DXd和SN-38度存在显著差异,DXd水平与血小板缺血相关.

结论:

• PCI-IS方法有效地克服了新型ADC有效载荷的SIL-IS缺乏,使得更准确的量化成为可能.
• 这种方法为了解ADC暴露与毒性关系提供了一个强大的解决方案,可能会提高患者的安全性.
• PCI-IS策略可适应各种ADC的有效载荷量化,为药物毒性提供了有价值的见解.