一种集成对接方法,用于分析和设计针对VEGF的Aptamer异构体₁₆₅

科学领域:

• 生物化学和分子生物学
• 计算生物学和药物设计
• 生物技术和治疗学

背景情况:

• 血管内皮生长因子165 (VEGF165) 是一种关键蛋白质,涉及血管生成和相关疾病.
• DNA 体正在成为具有高特异性和对蛋白的 afinity 的强有力的治疗剂.
• 针对VEGF165的现有亚体,如V7t1:del5-1异构体,显示出希望,但它们的复杂结构仍然难以捉摸.

研究的目的:

• 为了预测VEGF165的复杂结构,使用组合对接方法与DNA体.
• 评估和比较单体和异体体的结合亲缘关系,包括一种新的锁定核酸修饰体 (RNV66:del5-1).
• 探索计算方法的潜力,用于针对VEGF165.5的抗血管性药物的新设计.

主要方法:

• 组合对接用于生成VEGF165和体的结构组合,以考虑分子灵活性.
• 用分子动力学模拟和结合自由能计算来完善复杂结构并评估结合亲和力.
• 计算协议应用于V7t1:del5-1,RNV66:del5-1,以及它们的单个单体组件 (V7t1,RNV66,del5-1).

主要成果:

• 这项研究成功地预测了VEGF165复合物的结构,其中包括新型RNV66:del5-1.5.
• 亚普坦异构体 (V7t1:del5-1和RNV66:del5-1) 与其单体对应物相比,对VEGF165的结合亲缘关系显著更高.
• 新设计的RNV66:del5-1阿马体在所有测试的阿马体中表现出最高的结合亲和力,性能优于V7t1:del5-1.

结论:

• 阿普塔默异构体比单体阿普塔默更有效的抗VEGF165剂,与实验观察一致.
• 整体对接方法是预测复杂结构和指导新型aptamer-based疗法的设计的一个有价值的工具.
• 对于开发针对VEGF165.5的新型抗血管原体药物而言,RNV66:del5-1胺体是一个有前途的候选物.