动态的域间转换调节了人类5,10-甲基基酸缩酶的全调节
Linnea K M Blomgren1, Melanie Huber1, Sabrina R Mackinnon2
1Division of Metabolism and Children's Research Center, University Children's Hospital Zürich, University of Zürich, Zürich, CH-8032, Switzerland.
人类的5,10-甲基基酸减少酶 (MTHFR) 使用独特的调节领域来控制其活性. 结构研究揭示了S-adenosyl-L-methionine (SAM) 的结合如何通过重组其结构来抑制MTHFR.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 酶学 是一种酶学.
背景情况:
- 5,10-甲基网四叶酸减少酶 (MTHFR) 对于叶酸代谢至关重要,产生S-adenosyl-L-methionine (SAM),这是通用的甲基供体.
- 细胞MTHFR具有独特的调节域 (RD),该调节域介导SAM.反抑制.
- 了解MTHFR调节对于理解细胞甲基化过程至关重要.
研究的目的:
- 阐明SAM的MTHFR反抑制背后的结构机制.
- 为了确定人体MTHFR在活性和抑制状态中的冷电子显微镜结构.
- 为了解释 RD 对催化域 (CD) 所施加的远程监管控制.
主要方法:
- 低温电子显微镜 (cryo-EM) 用于确定高分辨率结构.
- 生物化学试验用于研究酶活性和辅因子结合.
- 对MTHFR与SAM和S-adenosyl-L-homocysteine (SAH) 结合的结构分析.
主要成果:
- 活跃状态的特点是MTHFR与RD绑定的单个SAH,允许CD灵活性和活跃站点可访问性.
- 抑制状态涉及双SAM结合,一个重建的RD口袋暴露了第二个SAM位点.
- 双SAM结合会诱导显著的结构重组,包括链接器改变,CD重定位,主动站点循环插入和基质访问阻塞.
结论:
- 这项研究揭示了一种新的MTHFR抑制的长距离调节机制.
- 抑制通过单SAH和双SAM结合状态之间的过渡来调节,反映了细胞甲基化状态.
- 这些发现为MTHFR调节及其对细胞代谢的影响提供了原子层面的见解.
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