三级复杂模板动态组合化学用于选择和识别homo-PROTACs
Claudia J Diehl1, Alessandra Salerno1, Alessio Ciulli1
1Centre for Targeted Protein Degradation, School of Life Sciences, University of Dundee, 1 James Lindsay Place, DD1 5JJ, Dundee, Scotland, U.K.
Angewandte Chemie (International ed. in English)
|April 16, 2024
概括
动态组合化学 (DCC) 被调整为发现双功能蛋白解向嵌合体 (PROTACs). 这种新的方法使用三元复合形成来识别强大的Homo-PROTAC降解剂.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 化学生物学 化学生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 动态组合化学 (DCC) 使用可逆反应来创建化合物库.
- DCC可以为目标宏分子丰富配体.
- DCC还没有用于识别诱导两个蛋白质之间接近的分子.
研究的目的:
- 开发和验证一种用于选择双功能蛋白解向仿真体 (PROTACs) 的DCC方法.
- 通过利用三元复合稳定来识别新的Homo-PROTACs.
- 将DCC应用于需要蛋白质之间诱导近距离的系统.
主要方法:
- 开发了一个DCC策略,使用二硫化物交换化学.
- 专注于针对VHL的Homo-PROTACs作为一个模型系统.
- 使用了三元复杂模板的动态组合图书馆.
主要成果:
- 证明了VHL:Homo-PROTAC三元复合物的可逆组合.
- 根据降解活动显示了强大的VHL Homo-PROTACs的放大.
- 观察到降解活性和VHL二元化能力之间的相关性.
- 通过使用三元复合体指导的DCC识别了新的Homo-PROTAC降解剂.
结论:
- 三级复杂模板DCC是识别PROTAC的一种可行的策略.
- 这种方法使得能够选择稳定三元复合物的分子.
- 预计未来在PROTAC早期查和其他近距离诱导模式中的应用.
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