使用DNA编码的聚焦库对SARS-CoV-2 PLpro进行化学空间分析
Xudong Wang1,2, Ying Zhu3, Qingyi Zhao3
1State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, P. R. China.
ACS medicinal chemistry letters
|April 17, 2024
概括
用DNA编码的图书馆 (DELs) 快速识别了SARS-CoV-2类似帕帕因蛋白酶的新型碎片. 有前途的衍生品显示出强大的抑制作用,突出显示了抗病毒药物发现的DEL.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- DNA编码库 (DEL) 技术为药物发现提供了快速的构建和选.
- 像SARS-CoV-2帕帕因的蛋白酶是抗病毒疗法的关键标.
研究的目的:
- 探索一种使用SARS-CoV-2 papain-like 蛋白酶的理性 DEL 的新策略.
- 识别和描述新的碎片和潜在的药物线索.
主要方法:
- 针对目标蛋白酶量身定制的DNA编码库的理性设计.
- 对DEL的高通量选,以识别结合碎片.
- 药物化学优化和分子建模.
主要成果:
- 发现了针对蛋白质酶BL2槽的新型芳香片段.
- 衍生品16表现出强大的抑制作用,IC50为0.25μM.
- 衍生品6中含有甲烯部分,其IC50为2.91μM,并观察到与Lys157.7的相互作用.
结论:
- 德尔技术有效用于针对SARS-CoV-2蛋白酶的基于片段的药物发现.
- 鉴定的片段为抗病毒药物开发提供了替代优化途径.
- 结构洞察力表明共价相互作用的潜力,指导未来的优化.


