结构光和抗病毒活动的共价甲素L抑制剂
Sven Falke1, Julia Lieske1, Alexander Herrmann2
1Center for Free-Electron Laser Science CFEL, Deutsches Elektronen-Synchrotron DESY, Notkestraße 85, 22607 Hamburg, Germany.
Journal of medicinal chemistry
|April 17, 2024
概括
针对囊类甲素L (CatL) 的新型抑制剂显示出对SARS-CoV-2的强烈抗病毒活性. 这项研究有助于开发用于病毒感染和溶酶体相关疾病的新药.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 像SARS-CoV-2这样的新兴RNA病毒对全球健康构成重大威胁.
- SARS-CoV-2的细胞进入涉及内体路径和囊类甲素.
- 由于其广泛表达,Cathepsin L (CatL) 是病毒和溶酶体疾病的关键药物标.
研究的目的:
- 评估针对 cathepsins 的以环氧基抑制剂的抗SARS-CoV-2 疗效.
- 了解这些抑制剂与CatL的结构-活性关系.
- 为药物开发提供CatL抑制剂结构导向优化的基础.
主要方法:
- 在Vero E6细胞中选基于碳和氧化的抑制剂,以检测针对SARS-CoV-2的抗病毒活性.
- 生物化学试验以确定CatL抑制常数 (Ki).
- 用X射线晶体学来确定与抑制剂复合的CatL的结构.
主要成果:
- 一些抑制剂,包括Calpain抑制剂XII,MG-101和CatL抑制剂IV,表现出强大的抗病毒活性 (纳米范围内的EC50).
- 这些化合物有效地抑制了CatL活性 (在皮科莫尔范围内的Ki).
- 用14种化合物复合的CatL的晶体结构以高分辨率 (<2 Å) 获得,揭示了详细的结合相互作用.
结论:
- 针对CatL的以氧化物为基础的抑制剂具有显著的抗SARS-CoV-2潜力.
- 基于结构的洞察力有助于设计和优化新的CatL抑制剂.
- 这项工作支持开发针对病毒感染的CatL向治疗方法.
