一种新的表观遗传策略,同时阻断肝细胞癌中的免疫检查点PD-1/PD-L1和CD155/TIGIT

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 免疫学 免疫学 免疫学
• 分子生物学分子生物学

背景情况:

• 肝细胞癌 (HCC) 中的瘤微环境形成了一个免疫抑制障碍,阻碍了有效的免疫疗法.
• 了解HCC的免疫逃避策略,特别是免疫检查点的表观遗传调节,对于开发新疗法至关重要.

研究的目的:

• 通过检查瘤免疫突触中的编程死亡-1 (PD-1) /编程死亡-连接体1 (PD-L1) 和具有Ig和ITIM域的T细胞免疫受体 (TIGIT) /分化集群155 (CD155) 的表观遗传调节来识别HCC中的免疫逃避机制.
• 研究长非编码RNAs (lncRNAs) 和microRNAs (miRNAs) 在调节HCC中这些免疫检查点中的作用.

主要方法:

• 收集了肝脏组织,外围血液单核细胞 (PBMC) 和来自型肝炎病毒 (HCV) 的血清,HCC患者和健康对照.
• 选了PD-L1,PD-1,CD155,TIGIT的表达水平,特定的lncRNAs (CCAT-1,H19,MALAT-1) 和miRNAs (miR-944-5p,miR-105-5p,miR-486-5p,miR-506-5p,miR-30a-5p) 的表达水平.
• 在瘤细胞中执行了lncRNAs的淘汰,并在PBMC中进行miRNAs的异位表达,以评估对免疫检查点共表达和免疫细胞细胞毒性的影响.

主要成果:

• 在HCC组织和PBMC中,PD-L1,CD155,PD-1和TIGIT被显著上调.
• 在HCC患者中观察到上调的lncRNAs (CCAT-1,H19,MALAT-1) 和下调的miRNAs (miR-944-5p,miR-105-5p,miR-486-5p,miR-506-5p,miR-30a-5p).
• lncRNA knockdown抑制了PD-L1/CD155联合表达和增加了免疫细胞的细胞毒性;miRNA表达调节了PD-1/TIGIT水平,增强了PBMC对HCC细胞的细胞毒性,miR-105-5p显示了最显著的效果.

结论:

• HCC免疫逃避是由PD-1/PD-L1和TIGIT/CD155通路的表观遗传调节介导的,涉及特定的lncRNA和miRNA.
• 使用miR-105-5p与MALAT-1,CCAT-1和H19siRNAs一起模仿的共同向策略,为克服HCC的免疫检查点提供了一个有希望的治疗方法.