评估碎片对接和评分与内皮素模型系统的评估

科学领域:

• 药物发现 药物发现 药物发现
• 计算化学计算化学
• 生物物理学的生物物理.

背景情况:

• 基于碎片的选在药物发现中至关重要,但与弱结合亲和力作斗争,导致不可靠的命中检测.
• 碎片查的体外检测方法往往在匹配结果之间产生很差的重叠,表明高的假阳性/假阴性率.
• 酸蛋白酶内皮素作为一个模型系统来评估查方法.

研究的目的:

• 为了比较各种in vitro和in silico选方法用于碎片命中识别的有效性.
• 评估不同计算对接和评分函数的排名和评分能力.
• 评估in silico方法丰富碎片数据库的能力,与in vitro方法相比.

主要方法:

• 七种生化和生物物理的体外查方法被应用到361个碎片的图书馆中.
• 在形对接中使用GOLD和Glide进行了对接,并使用得分函数ASP,ChemScore,ChemPLP,GoldScore,DSX^CSD和GlideScore.
• 基于结构的重制和盲目的虚拟选被用来评估计算方法的性能.

主要成果:

• 通过不同的体外试验方法识别的碎片匹配结果之间观察到显著的差异.
• 在再生结晶碎片姿势的重复处理的成功取决于碎片连接体的效率.
• 在 silico 选显示了丰富碎片数据库的潜力,与一些 in vitro 方法相提并论.

结论:

• 计算对接和评分方法在药物发现中有望改善碎片击中识别.
• 干效率是影响基于结构的虚拟查准确性的关键因素.
• 进一步开发in silico工具是有必要的,以提高它们在基于碎片的药物发现管道中的可靠性.