使用超大虚拟查发现蛋白酶激活受体4 (PAR4) 连接的基对手
Shannon T Smith1, Jackson B Cassada2, Lukas Von Bredow3,4
1Department of Chemistry, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37232, United States.
ACS pharmacology & translational science
|April 18, 2024
概括
研究人员使用虚拟查和基于结构的设计开发了难以药物化的蛋白酶激活受体4 (PAR4) 的新型小分子对手. 这一管道成功地确定了强大的PAR4抗剂,其向的是血诱导的激活.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCRs) 是关键的药物标,但有些,如蛋白酶激活受体4 (PAR4),由于它们的激活机制而具有挑战性.
- 通过血栓分裂激活PAR4,涉及一个绑定的配体,使小分子抑制剂的发展复杂化.
研究的目的:
- 建立基于结构的虚拟选和向优化管道,用于难以治疗的GPCRs,特别针对PAR4.
- 识别和优化 PAR4 激活的新型小分子对抗剂.
主要方法:
- 利用PAR4的同质模型进行基于结构的虚拟选,对一个按需制造的化学库进行了实验.
- 采用同时虚拟图书馆搜索和基于结构的合理设计来优化领先优化.
- 评估了对血栓诱导的PAR4激活的对抗活性.
主要成果:
- 从虚拟屏幕上确定了一个单击化合物,作为优化起点.
- 成功开发出了一系列新型的强效PAR4抗剂.
- 鉴定到的抗体有效地通过本源性血栓分裂抑制了PAR4激活,但不是通过合成AYPGKF.
结论:
- 证明了基于结构的虚拟选和优化管道的有效性,用于针对PAR4等具有挑战性的GPCR.
- 开发了强大的小分子对PAR4的抗体,为涉及血栓信号传递的疾病提供了潜在的治疗途径.
- 突出了开发的对抗剂对PAR4本源激活途径的特异性.
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