在小鼠中,卡斯帕酶8的缺失会导致感染/炎症诱导的骨髓衰竭和MDS类疾病
Shanhui Liu1,2,3, Kanak Joshi1,2, Lei Zhang1,2,4
1Oncology Institute, Cardinal Bernardin Cancer Canter, Loyola University Chicago Medical Center, Maywood, IL, 60153, USA.
Cell death & disease
|April 18, 2024
概括
血液造血干细胞中Casp8 (Casp8) 的丧失会导致小鼠的骨髓衰竭和骨髓异位综合征 (MDS) 类疾病,突出Casp8.
科学领域:
- 血液学 血液学 血液学
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 骨髓发育综合征 (MDS) 是一种前白血病性疾病,其特征是无效的造血和骨髓 (BM) 发育不良.
- 编程细胞死亡,包括热,细胞和亡 (PANoptosis),以及炎症性BM微环境有助于MDS的发病.
- 卡斯帕酶8 (Casp8) 是PANoptosis的关键调节剂,在MDS的造血干细胞/原生细胞 (HSPC) 中经常被降低调节或异常拼接.
研究的目的:
- 调查卡斯帕酶8 (Casp8) 在调节造血干细胞/原生细胞 (HSPC) 存活,自我更新方面的作用,以及它对髓质疏松症候群 (MDS) 的影响.
- 阐明Casp8缺乏导致骨髓衰竭和MDS类表型的机制.
主要方法:
- 使用Mx1-Cre和Rosa-ERT2Cre系统生成可诱导的Caspase 8淘汰赛 (Casp8-/-) 鼠标.
- 在Casp8删除后,分析骨髓细胞性,HSPC枯竭和造血失败.
- 通过将Casp8-/-小鼠与Ripk3-/-小鼠交叉进行死参与的评估.
- 将Casp8-/-骨髓细胞移植给接受者小鼠,以评估MDS的发展.
主要成果:
- 在小鼠中诱导Casp8缺失导致了快速的骨髓衰竭和HSPC枯竭.
- Casp8-/- HSPCs对炎症诱导的亡过敏,导致BM衰竭,部分通过Ripk3删除来挽救.
- 在Casp8-/-小鼠中,受损的HSPC自我更新不能通过Ripk3删除来挽救,这表明其他信号通路 (例如Ripk1-Tbk1) 的参与.
- 用Casp8-/- BM细胞移植的小鼠发展出一种类似于MDS的疾病,其特征是贫血,血小板缺血和骨髓质.
结论:
- 卡斯帕酶8 (Casp8) 在维持造血干/原生细胞 (HSPC) 存活和自我更新方面发挥着至关重要的作用.
- 破坏Casp8功能会导致过度亡和自我更新受损,导致骨髓衰竭和MDS类疾病.
- Casp8,Ripk3-Mlkl和Ripk1-Tbk1信号之间的平衡相互作用对于调节HSPC稳态和预防MDS至关重要.
