在具有有限灵活性的酶-原酶抑制剂中用硫胺替换硫胺
Christian Gege1, Gerald Kleymann1
1Innovative Molecules GmbH, Lipowsky Str. 10, 81373 Munich, Germany.
研究人员的目标是增强神经系统透的简单疹病毒 (HSV) 候选药物. 药物HN0037的修改意外导致了对HSV-1和HSV-2的抑制活性较弱.
科学领域:
- 病毒学 病毒学
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 酸酶原酶是一种经过验证的治疗点,用于简单疹病毒 (HSV) 感染.
- 像阿米纳维尔和普利特利维尔这样的批准药物突出显示了针对这种病毒酶的临床兴趣.
- 开发新型HSV疗法至关重要,特别是在抗阿西克洛维尔抗性菌株和向潜伏病毒储存库时.
研究的目的:
- 开发一种新型候选药物,HN0037,具有更好的神经组织透能力,以准潜伏的HSV储库.
- 合成和评估旨在增强脂性和大脑透的化学修饰.
- 评估改性化合物对HSV-1和HSV-2的抗病毒活性.
主要方法:
- 化学合成HN0037类似物与修改的部分 (二二,甲基硫胺).
- 通过体外测定对HSV-1和HSV-2的抗病毒活性的评估.
- 对立体异构体的抑制作用的评估.
主要成果:
- 通过使用较少的极性群 (二二,甲基硫胺) 来修改HN0037已实现.
- 与原始化合物相比,修改后的HN0037的所有合成立体异构体都显示出对HSV-1和HSV-2的抑制活性降低.
- 预期的神经组织透率的改善并没有转化为体外增强的抗病毒疗效.
结论:
- 尽管合理设计以改善神经组织透以向潜伏的HSV,但化学修改导致了抗病毒功能的损失.
- 需要进一步的研究,以平衡药理动力学改进与维持强大的抗病毒活性对HSV.
- 酶-酶标仍然是有希望的,但优化策略需要仔细考虑结构-活性关系.
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