一种选择性纤维细胞生长因子受体1/2 PROTAC降解剂,具有抗瘤活性
Ying Kong1, Xinyue Zhao2, Zhaofu Wang3
1Fudan University, China.
Molecular cancer therapeutics
|April 22, 2024
概括
一种新型的蛋白质分解向嵌合体 (PROTAC) 分子BR-cpd7选择性向纤维细胞生长因子受体1和2 (FGFR1/2) 以抑制癌细胞增殖. 这种有针对性的方法在治疗由FGFR1/2异常驱动的癌症方面表现有前途.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 异常的纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 激活驱动各种人类癌症.
- 现有的小分子FGFR抑制剂面临选择性和副作用的挑战.
研究的目的:
- 开发和评估一种选择性的FGFR1/2-向蛋白解向化学分子 (PROTAC),BR-cpd7.
- 在临床前模型中评估BR-cpd7的抗癌疗效和选择性.
主要方法:
- 设计和合成BR-cpd7,一个针对FGFR1/2.2的PROTAC.
- 在体外评估异型特异性和抗癌细胞系的抗增殖活性.
- 在FGFR1-依赖肺癌模型中对BR-cpd7疗效和耐受性的体内评估.
主要成果:
- BR-cpd7对FGFR1/2 (DC50~10nM) 具有很高的异型特异性,没有影响FGFR3.3.
- 在FGFR1/2-依赖性癌细胞中,BR-cpd7诱导细胞循环停止和抑制增殖.
- 在体内研究显示强大的抗瘤作用和FGFR1耗尽在肺癌模型在耐受剂量.
结论:
- BR-cpd7是一种有前途的选择性FGFR1/2-向剂.
- BR-cpd7为患有FGFR1/2异常的癌症提供了潜在的新治疗策略.
- 与传统抑制剂相比,PROTAC方法提供了增强的选择性.


