抑制Sirt2可以改善肠道上皮质屏障的完整性,并保护小鼠免受大肠炎的侵害

科学领域:

• 生物化学 生化学
• 分子生物学分子生物学
• 免疫学 免疫学 免疫学

背景情况:

• 赛尔图因2 (Sirt2) 是一种依赖NAD+的脱乙酶,据报道在炎症性肠病 (IBD) 中发挥作用.
• 关于Sirt2的作用存在相互矛盾的数据,基因淘汰会使IBD恶化,药物抑制显示出保护作用.
• 这种差异阻碍了用于IBD治疗的Sirt2抑制剂的开发.

研究的目的:

• 调和关于Sirt2在IBD中的作用的相互矛盾的发现.
• 为了阐明Sirt2影响IBD病变的确切机制.
• 为了验证Sirt2作为IBD的治疗点.

主要方法:

• 使用IBD小鼠模型复制相互矛盾的结果.
• 使用不同的Sirt2抑制剂 (TM,AGK2) 和一种Sirt2 PROTAC降解剂.
• 评估肠表皮膜屏障功能和E-cadherin调节.
• 分析Arf6介导的内细胞形成途径.

主要成果:

• 在IBD小鼠模型中,Sirt2抑制剂表现出保护作用,独立于非目标效应.
• Sirt2淘汰赛和PROTAC介导的降解并没有提供保护,与IBD症状加重一致.
• 抑制Sirt2通过阻断Arf6-介导的E-cadherin内细胞分裂来保护肠表皮屏障.

结论:

• 与基因淘汰赛相比,Sirt2抑制的不同效应表明抑制剂针对特定的Sirt2活动.
• 这凸显了开发基质特异性抑制剂的重要性,而不是广泛的基因操纵.
• 针对Sirt2对肠上皮屏障的调节,为IBD提供了一个有前途的治疗策略.