塞拉斯泰辛抑制了药物耐药的Acinetobacter baumannii中的膜脂醇糖糖体运输
Hao Wang1, Andrii Ishchenko1, Jason Skudlarek1
1Merck & Co., Inc., West Point, PA, USA.
Nature microbiology
|April 22, 2024
概括
新的素分子通过抑制必需的MsbA转运体,有效地杀死耐卡巴的Acinetobacter baumannii. 这一发现提供了一种新的治疗策略,用于对抗难以治疗的格拉姆阴性细菌感染.
科学领域:
- 微生物学 微生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 由于治疗选择有限,耐卡巴胺的巴曼尼菌 (Acinetobacter baumannii,简称CRAB) 构成了重大威胁.
- 脂质糖体 (LOS) 运输对于格拉姆阴性细菌外膜完整性,毒性和生存至关重要.
研究的目的:
- 为了识别和描述针对A. baumannii的LOS载体MsbA的新型抑制剂.
- 评估这些抑制剂对抗CRAB感染的治疗潜力.
主要方法:
- 对A. baumannii MsbA.的抑制剂进行查
- 低温电子显微镜和生物化学分析以阐明抑制的机制.
- 在血液和肺部感染的小鼠模型中的体内疗效研究.
主要成果:
- 氏素被确定为A. baumannii MsbA.的强有力的抑制剂.
- 结构分析显示,素通过采用蛇形配置来阻断MsbA,将ATP水解与基质运输脱.
- 素显示出对CRAB的杀菌活性,包括临床分离物.
- 一种优化的氏素衍生物在小鼠感染模型中显示出有效性.
结论:
- 塞拉斯泰辛是一种新的抗生素类别,针对A. baumannii.中以前未开发的机制.
- 这种方法绕过了现有的抗生素耐药性机制.
- 塞拉斯泰辛对开发用于挑战医院感染的狭窄谱治疗有前途,等待LOS运输作为治疗点的临床验证.
