可变的CGRP家族信号持续时间及其结构决定因素
Katie M Babin1, Sandra E Gostynska1, Jordan A Karim1
1Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK 73104, United States.
新的研究揭示了CGRP家族的独特信号持续时间. 腺素2/介质素 (AM2/IMD) 片段显示长时间的cAMP信号,为研究这些通路提供了新的工具.
科学领域:
- 分子内分泌学分子内分泌学
- 在 GPCR 信号传输中.
- 类治疗药物 类治疗药物
背景情况:
- 素基因相关 (CGRP) α和β,上腺素 (AM) 和上腺素2/中间胺 (AM2/IMD) 在疼痛,神经免疫和心血管信号传递方面至关重要.
- 这些激活由RAMP子单元调节的B类GPCRs (CLR,CTR),影响细胞反应.
- 之前的工作表明AM2/IMD(1-47) 通过CLR-RAMP3.3引发长时间cAMP信号.
研究的目的:
- 使用活细胞cAMP生物传感器来描述CGRP和AM/AM2/IMD片段的信号动力学.
- 研究由AM2/IMD介导的延长cAMP信号持续时间的结构基础.
- 为了比较α-CGRP和β-CGRP在不同受体综合体中的信号持续时间.
主要方法:
- 活细胞cAMP生物传感器测定测量实时cAMP信号动力学.
- 利用了各种AM和AM2/IMD碎片,具有不同的N端扩展和点突变.
- 构建了AM2/IMD-AM中区域仿真体和分析了仿真CGRP.
主要成果:
- 在CLR-RAMP3.3.上,AM2/IMD(8-47) 和AM2/IMD-53的cAMP信号持续时间明显比AM2/IMD(1-47) 长.
- 在CLR-RAMP3中,AM2/IMD(8-47) 的活性比AM(13-52) 长8倍;AM的N终端扩展没有影响持续时间.
- 在CLR-RAMP1和CTR-RAMP1受体上,β-CGRP的信号持续时间比α-CGRP大约长3倍,具体的残留差异有所贡献.
结论:
- 在AM2/IMD中确定了负责长期cAMP信号传递的关键结构决定因素.
- 发现了具有显著减少信号持续时间的AM2/IMD,同时保持功效,作为潜在的药理工具.
- 发现了CGRP家族和它们的结构支之间的cAMP信号传递中的关键时间差异.
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