通过时间解析的X射线散射进行化学选,以发现异质探头
Chris A Brosey1, Todd M Link2, Runze Shen2
1Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. cabrosey@mdanderson.org.
Nature chemical biology
|April 26, 2024
概括
我们开发了一种新方法,结合时间解析,高通量小角度X射线散射 (TR-HT-SAXS) 和碎片选,以发现通过改变蛋白质结构来调节蛋白质功能的小分子. 这种方法确定了促进细胞亡诱导因子 (AIF) 分解的4 - 氨基诺林化学型.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 药物发现往往忽视了化学结构如何影响蛋白质构成状态.
- 高通量方法通常优先考虑目标结合,而不是对蛋白质动态的机械洞察力.
研究的目的:
- 开发和验证一个整合TR-HT-SAXS和碎片选的构造性发现管道.
- 通过诱导二分化来确定小分子化学类型,这些化学类型通过诱导二分化来全调节诱导亡因子 (AIF) 的功能.
主要方法:
- 利用时间解析,高通量小角度X射线散射 (TR-HT-SAXS) 来监测蛋白质构造变化.
- 采用经典的碎片选来识别与AIF相互作用的小分子.
- 应用时间解析的SAXS相似性分析 (kVR) 来量化碎片诱导的二分化速率并建立结构-活性关系 (SAR).
主要成果:
- 鉴定了碎片化学类型,特别是4-氨基诺林,这些化学类型会以性方式刺激AIF二分化.
- 通过结晶的AIF-氨基基诺林复合体验证TR-SAXS引导的SAR.
- 发现活性部位残留物F482稳定了AIF二元化.
结论:
- 开发的TR-HT-SAXS管道有效地发现了针对特定蛋白质结构状态的化学线索.
- 4 - 氨基诺林代表了一个有前途的化学类型,用于调节AIF的二分化和功能.
- 了解全性机制对于合理的药物设计至关重要.
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