通过AAV介导的CAG准有选择性地减少多重胺扩展蛋白,并减轻脊髓小脑缩症小鼠模型中的疾病表型
Anna Niewiadomska-Cimicka1, Lorraine Fievet1, Magdalena Surdyka2
1Institute of Genetics and Molecular and Cellular Biology, INSERM U1258, CNRS UMR7104, University of Strasbourg, 67404 Illkirch, France.
International journal of molecular sciences
|April 27, 2024
概括
这项研究表明,通过使用由AAV载体传递的shRNA来准大脑中扩展的CAG重复,可以有效地减少有毒蛋白质,并在小鼠模型中改善7型脊髓小脑动症 (SCA7) 的运动功能. 这为SCA7和其他多重质胺疾病提供了有前途的治疗策略.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 遗传学 遗传学 是一个
- 分子生物学分子生物学
背景情况:
- 主导性脊髓小脑动症 (SCAs) 是由多重胺 (polyQ) 编码的CAG重复扩张引起的,导致有毒的突变性SCA蛋白损害小脑神经元,特别是普金尼细胞 (PCs).
- 使用短毛RNAs (shRNAs) 的RNA干扰 (RNAi) 在试验室中已经显示出具有选择性减少突变SCA蛋白的位的潜力,但在治疗SCA的体内疗效在很大程度上仍未被证明.
- 开发有效的体内策略对于治疗SCAs至关重要,因为目前的治疗方法有限,并且对小脑功能的疾病负担很大.
研究的目的:
- 在SCA7.7的小鼠模型中,研究通过血脑屏障透性腺相关病毒 (AAV) 载体传递的向CAG重复的shRNAs的体内疗效.
- 确定这种方法是否可以选择性地降低多重胺扩大ATXN7蛋白水平,并改善小脑功能障碍和PC退化.
- 评估该策略作为各种CAG/polyQSCAs的通用治疗工具的潜力.
主要方法:
- 利用SCA7表达突变Atxn7等位基因的小鼠模型与140个CAG重复.
- 使用PHP.eB AAV载体编码针对CAG重复的shRNA,通过静脉内注入大脑.
- 评估了多Q扩展ATXN7的减少,等位基因选择性,安全概况,运动和行为改善以及PC基因表达变化.
主要成果:
- 针对CAG重复的shRNAs降低了小脑中的多Q扩展ATXN7水平,具有不同程度的选择性和安全性.
- 一个特定的shRNA,A4,强烈减少突变ATXN7,而不会影响正常的ATXN7或引起不良影响.
- A4 shRNA治疗导致了运动和行为参数的显著改善,并防止了PC基因下调,减轻了疾病负担.
结论:
- 在小脑中选择性向CAG扩张是可行的,使用可穿透血脑屏障的AAV载体.
- 这一策略有效地减弱了SCA小鼠模型中的疾病表型,证明了治疗潜力.
- 这些发现代表了针对SCA7和其他CAG/polyQSCAs开发CAG向治疗的重大进展.
