通过引入针对PD-1/PD-L1的三基衍生物的 Ester 链来改善瘤的敏感性

科学领域:

• 免疫治疗是一种免疫疗法.
• 药用化学 医学化学
• 在瘤学瘤学.

背景情况:

• 编程细胞死亡蛋白1 (PD-1) /编程死亡配体1 (PD-L1) 途径是癌症免疫治疗的关键目标.
• 开发小分子抑制剂为PD-1/PD-L1阻塞提供了基于抗体的治疗方法的替代方案.

研究的目的:

• 设计和合成针对PD-1/PD-L1通路的新型三基化合物.
• 评估合成化合物作为潜在的癌症治疗药物的生物化学,细胞和体内疗效.

主要方法:

• 药导向设计和合成三化合物.
• 生物化学试验 (HTRF,SPR) 来确定与人类PD-L1 (hPD-L1) 的结合亲和力.
• 基于细胞的测试来评估T细胞恢复和癌细胞死亡.
• 使用4T1小鼠模型进行体内研究,以评估抗瘤活性和毒性.

主要成果:

• 化合物22对hPD-L1表现出强烈的结合 (IC50 = 1.21 nM,KD = 5.068 nM). 化合物22对hPD-L1表现出强烈的结合 (IC50 = 1.21 nM,KD = 5.068 nM).
• 化合物22通过在体外恢复T细胞免疫功能来促进癌细胞死亡.
• 在4T1模型中观察到显著的体内抗瘤活性 (TGI = 67.8%),没有明显的毒性.
• 免疫组织化学证实了化合物22能够激活抗瘤免疫反应的能力.

结论:

• 化合物22是PD-1/PD-L1通路的极强小分子抑制剂.
• 化合物22显示出有希望的临床前疗效和安全性,可作为癌症免疫治疗剂进一步开发.