探索Plasmodium vivax中使用Pyrazole衍生抑制剂的N-Myristoyltransferase中的子站点选择性
Diego Rodríguez-Hernández1,2, Michael K Fenwick3,4, Rachael Zigweid3,4
1Department of Chemistry and Molecular Biology, University of Gothenburg, S-405 30 Gothenburg, Sweden.
Journal of medicinal chemistry
|April 29, 2024
概括
研究人员开发了针对Plasmodium vivax N-myristoyltransferase (NMT) 的基于pyrazole的新型抑制剂,用于治疗疟疾. 这些化合物具有很高的选择性,为新的抗疟疾药物开发提供了有希望的基础.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 寄生虫学的寄生虫学
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- N-myristoyltransferase (NMT) 是一个经过验证的抗疟疾药物标.
- 在Plasmodium vivax NMT (PvNMT) 和人类NMT之间实现高选择性对于药物开发至关重要.
- 以前的研究表明选择性PvNMT抑制的可行性.
研究的目的:
- 为了确定针对PvNMT具有高选择性的新型抗疟疾化合物.
- 通过修改基于pyrazole的抑制剂来探索结构-活性关系.
- 通过结构和生化分析,阐明选择性的机制.
主要方法:
- 基于皮拉的NMT抑制剂的合成和化学修饰.
- 在体外生化测试以确定酶抑制和选择性指数.
- 用选择性抑制剂和X射线衍射分析对PvNMT的联合结晶.
主要成果:
- 确定了具有从0.8到125.3的选择性指数值的化合物.
- 晶结构揭示了抑制剂的修饰,如甲部分,如何影响结合相互作用和蛋白质构造.
- 结构数据表明,庞大的群体可以通过与蛋白质结合的水分子相互作用来改变抑制剂的定位和结合位相互作用.
结论:
- 这项研究为设计针对Plasmodium vivax.高度选择性的NMT抑制剂提供了一个概念框架.
- 结构-活性关系数据指导未来优化抗疟疾药物候选药物.
- 了解抑制剂-水相互作用是实现强效和选择性药物设计的关键.
