重新设计了由氨酸分子对酶粉样蛋白聚合的动力学
Shivani A Muthu1,2, Afnaan Qureshi1, Rahul Sharma2
1Protein Assembly Laboratory, Department of Medical Elementology and Toxicology, School of Chemical and Life Sciences, Jamia Hamdard, New Delhi, India.
Journal of biomolecular structure & dynamics
|April 29, 2024
概括
塞法胺 (CZD) 和塞福胺 (CXM) 通过向部分折叠的中间体,有效地抑制蛋白酶 (HEWL) 粉样蛋白聚合. 这项研究揭示了设计物理抑制剂的新机制,用于粉样症药物重定向.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 结构生物学 结构生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 莱索酶氨基化症会导致严重的器官损伤,没有有效的治疗方法.
- 目前的研究正在探索聚合抑制剂,包括抗微生物药物,用于氨基粉症治疗.
- 类药物已证明具有神经保护作用,这促使人们对其抗氨基原性潜力进行调查.
研究的目的:
- 评估塞夫塔齐迪姆 (CZD),塞福塔克西姆 (CXM) 和万科米辛 (VNC) 在抑制蛋白溶酶 (HEWL) 粉胺聚合的疗效.
- 阐明这些药物与HEWL相互作用并影响其聚合通路的机制.
- 探索潜在的药物重定向策略用于粉样症治疗.
主要方法:
- 在变质条件下 (GuHCl和低pH/高温) 进行粉样蛋白聚合抑制试验.
- 光灭定位和分子对接以研究药物-蛋白质相互作用.
- 传输电子显微镜,染料评估,聚合动力学和循环二元化 (CD) 用于分析聚合和结构变化.
- 不同扫描度和GuHCl诱导的展开来评估蛋白质的稳定性.
主要成果:
- CZD,CXM和万科米辛 (VNC) 与原生HEWL相比,与部分折叠的中间体 (PFI) 相结合更强.
- CZD和CXM显著抑制HEWL粉样蛋白聚合,主要是在寡合体水平.
- 结构分析 (CD,IF) 显示,CZD和CXM诱导PFI的结构变化,导致部分单体稳定性.
结论:
- 塞法胺和塞福胺通过稳定部分折叠的中间体,对HEWL表现出强大的抗粉原活性.
- 确定了两种不同的抑制机制,在不同的溶液条件下适用.
- 这些发现为选和设计粉样蛋白聚合的物理抑制剂提供了新的框架,促进了药物重定向的努力.
