发现LLC0424作为一个强效和选择性的NSD2 PROTAC降解剂
Lianchao Liu1, Abhijit Parolia2,3,4,5, Yihan Liu2,6
1State Key Laboratory of Chemical Biology, Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, no. 345 Lingling Road., Shanghai 200032, People's Republic of China.
Journal of medicinal chemistry
|April 30, 2024
概括
研究人员开发了LLC0424,一种新型的蛋白质分解向化身生物,以降解与癌症相关的蛋白质核受体结合SET域含有2 (NSD2). 这种新的降解剂有效降低NSD2水平,并抑制癌细胞生长,提供了一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 生物化学 生化学
- 分子生物学分子生物学
- 在瘤学瘤学.
背景情况:
- 具有核受体结合SET域2 (NSD2) 的核受体结合酶是一种对癌症发展至关重要的基因组甲基转移酶.
- 现有的NSD2抑制剂缺乏有效性和选择性,无法解决酶活性和染色体结合.
- 在癌症治疗中需要针对NSD2的新型治疗策略.
研究的目的:
- 发现和描述一种新的NSD2降解剂,使用蛋白质分解向嵌合体 (PROTAC) 技术.
- 评估新型NSD2降解剂在癌细胞和体内细胞中的疗效和作用机制.
- 评估NSD2降解作为NSD2突变癌症治疗方法的潜力.
主要方法:
- 开发一种新的NSD2降解剂,LLC0424,使用PROTAC技术.
- 在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞中评估NSD2蛋白降解 (RPMI-8402) 使用定量试验 (DC50,Dmax).
- 机理研究涉及大脑和蛋白酶依赖性,H3K36me2水平分析,以及通过静脉和腹膜内注射的体内研究.
主要成果:
- 在ALL细胞中,LLC0424表现出强大的NSD2降解,DC50为20nM,Dmax为96%.
- 证实了降解是依赖于大脑和蛋白质酶的.
- 在体内,LLC0424治疗导致持续的H3K36me2下调,ALL细胞生长抑制和有效的NSD2降解.
结论:
- LLC0424是一种具有治疗潜力的新型和有效的NSD2降解剂.
- 针对NSD2降解提供了一个有希望的策略来治疗具有NSD2突变的癌症.
- PROTAC方法为开发强效和选择性癌症疗法提供了一个新的途径.
