抑制Hippo通路基因酶释放WWC1以促进AMPAR依赖的突触可塑性和老鼠的长期记忆
Jens Stepan1,2,3,4, Daniel E Heinz2,5,6, Frederik Dethloff1,7
1Department of Translational Research in Psychiatry, Max Planck Institute of Psychiatry, 80804 Munich, Germany.
Science signaling
|April 30, 2024
概括
抑制MST1/2基因酶释放AMPAR的WWC1,增强突触可塑性和认知能力. 这种方法可能会导致新的认知增强剂用于记忆和与衰老相关的疾病.
科学领域:
- 神经科学是一个神经科学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 突触后AMPA型谷氨酸受体 (AMPARs) 对突触可塑性,学习和记忆至关重要.
- WWC1是AMPAR复合体中的关键蛋白质,但其可用性因与LATS1/2激酶结合而受到限制.
- WWC1和LATS1/2之间的相互作用是由上游激酶MST1/2.2调节的.
研究的目的:
- 为了研究WWC1-LATS1/2相互作用的生物化学调节.
- 为了确定这种相互作用是否在药理上是可向的.
- 探索调节这种相互作用以提高认知能力的潜力.
主要方法:
- 研究了初级海马神经元中MST1/2对LATS1/2的酸化.
- 在雄性小鼠和人类大脑器官中使用MST1/2的药理抑制.
- 评估了WWC1局部化和AMPAR复合体组成的变化.
- 在小鼠海马片中测量了突触传输.
- 评估小鼠的认知功能.
主要成果:
- 通过MST1/2对LATS1/2的酸化增强了WWC1的结合,隔离了WWC1.
- 抑制MST1/2将WWC1与LATS1/2分离,增加AMPAR复合体中的WWC1.
- 抑制MST1/2改善了大脑切片中的突触传输.
- 在健康小鼠和阿尔茨海默病和衰老模型中,认知功能得到了增强.
结论:
- WWC1和LATS1/2之间的相互作用在药理上是可向的.
- 抑制MST1/2可以增加AMPARs的WWC1可用性,促进突触功能和认知.
- 破坏WWC1-LATS1/2相互作用的化合物代表了对认知障碍的潜在治疗策略.
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