在癌患者中通过PTEN准CXCR4受损的T调节功能

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 调控性T细胞 (Tregs) 的贩运主要由CXCR4受体控制.
• 在细胞癌 (RCC) 中,Tregs在瘤微环境中的作用是显著的.
• 新型CXCR4抗剂R54被研究其对RCC患者外周血液Tregs的影响.

研究的目的:

• 为了评估CXCR4抗剂R54对Tregs在原发性细胞癌 (RCC) 患者的功能的影响.
• 研究R54影响Treg活性的分子机制,包括信号通路和表观遗传修饰.
• 确定向CXCR4作为一种治疗策略,以抑制RCC中Treg介导免疫抑制的潜力.

主要方法:

• 从77名RCC患者和38名健康捐赠者中分离了周围血液Tregs.
• 使用抑制试验评估Treg功能,分析细胞因子分泌 (IL-35,IFN-γ,IL-10,TGF-β1) 和Nrp-1+Tregs的频率.
• 对Treg转录特征 (CTLA-4,PD-1,CD40L,PTEN,CD25,TGF-β1,FOXP3,DNMT1) 的表征以及对R54和/或三里宾 (TCB) 的反应中PTEN-pAKT信号的评估.
• 对特雷格特异性去甲基化区域 (TSDR) 甲基化状态的分析.

主要成果:

• R54显著损害了Treg功能,降低了Nrp-1+Tregs的频率,并降低了IL-35,IL-10和TGF-β1的分泌,同时增加了IFN-γ的分泌.
• 通过CXCL12介导的CD25+PTEN+Tregs的招募减少了R54.4.
• R54增加了pAKT+ Tregs,这种效应被AKT抑制剂TCB逆转,表明PTEN/PI3K/AKT通路参与.
• R54治疗导致FOXP3-TSDR脱甲基化减少,FOXP3的下调和DNMT1的表达.

结论:

• 在初级RCC患者中,CXCR4抗剂R54有效地降低了Treg功能.
• R54针对PTEN/PI3K/AKT通路,导致TSDR脱甲基化减少,FOXP3和DNMT1.1的表达减少.
• 向CXCR4是一个有希望的策略,可以抑制RCC瘤微环境中的Treg活性.