在精神分裂症和双相情感障碍中基因组景观和结构变异的功能性特征
Yong Wu1, Chu-Yi Zhang2, Yue Zhang2
1Research Center for Mental Health and Neuroscience, Wuhan Mental Health Center, Wuhan, Hubei, China; Affiliated Wuhan Mental Health Center, Jianghan University, Wuhan, Hubei, China.
结构变异 (SVs) 可能导致精神分裂症和双相情感障碍的遗传风险,这可能解释了基因组广泛关联研究 (GWAS) 的发现,这些研究主要集中在单核酸多态 (SNP) 上. 这项研究强调了在精神病遗传研究中考虑SV的重要性.
科学领域:
- 遗传学 是一个遗传学.
- 神经科学是一个神经科学.
- 生物信息学是一种生物信息学.
背景情况:
- 全基因组关联研究 (GWAS) 主要研究单核酸多态 (SNP) 和精神疾病的小插入/删除 (indels).
- 结构变异 (SVs) 在赋予精神分裂症和双相情感障碍风险方面的作用仍未得到充分研究.
- 新出现的证据表明,SVs可能是已建立的GWAS位置的关联信号的基础.
研究的目的:
- 通过分析它们与已知的风险SNP的链接不平衡 (LD) 来调查结构变异 (SVs) 在精神疾病中的潜在作用.
- 为了确定与精神病GWAS位点相关的功能性SV,并探索它们的调节效应.
- 验证已识别的SVs对模型生物中的基因表达和行为的影响.
主要方法:
- 使用1000个基因组项目的数据,对SNP和SV之间的配对链接不平衡 (LD) 分析.
- 在中度至强度的LD中确定SV与精神病GWAS风险SNP.
- 功能验证使用eQTL分析, luciferase 记者测定,CRISPR/Cas9介导的基因组删除和RT-qPCR.
- 在过度表达风险基因的小鼠中进行行为分析 (Borcs7).
主要成果:
- 在299个精神病学部位,有1213名老年病患表现出LD与GWAS风险SNP;66人表现出中度至强度LD (r2>0.6).
- 功能性测试确定了几种对转录活性有调节作用的SV,影响了BORCS7和GNL3.3等基因.
- 过度表达Borcs7的小鼠表现出类似精神分裂症的行为,包括异常的前脉冲抑制和社会缺陷.
结论:
- 通过GWAS识别的SNP可能代表由底层结构变化 (SV) 驱动的间接信号.
- 在精神分裂症和双相情感障碍的遗传结构中,SVs扮演着重要的角色.
- 未来的精神病遗传研究应纳入SV分析,以充分捕捉遗传风险因素.
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