一个整体机器学习模型生成了一个专注的选库,用于识别CDK8抑制剂

科学领域:

• 药物发现和开发 药物发现和开发
• 计算化学的计算化学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 识别有效的蛋白质抑制剂对于药物开发至关重要,但面临着巨大的选库和资源效率低下的挑战.
• 目前的药物查方法与查图书馆的广大范围相斗争,导致资源分配效率低下.

研究的目的:

• 开发一种用于预处理和将选库集中到特定蛋白质标的新策略,以循环依赖激酶8 (CDK8) 为例.
• 使用整体机器学习模型创建一个以CDK8为中心的选库,以提高药物发现效率.

主要方法:

• 一个整体机器学习 (ML) 模型,包括六个算法,被开发和优化为CDK8抑制剂分类.
• ML模型在CDK8特定的片段库和具有已知的CDK8活性的分子上进行了训练.
• 使用优化组合模型处理了 160 万个分子的商业库,以生成一个专注的 CDK8 库.

主要成果:

• 整体ML模型成功地将160万个分子库减少到1672个化合物,减少超过99.90%.
• 分子对接从聚焦库中确定了25种候选化合物,酶分析证实了6种CDK8抑制剂.
• 一个确定的抑制剂显示强大的IC50值≤100nM,结构分析显示了新的抑制剂支架.

结论:

• 这项研究强调了一个成功的管道,用于策划针对特定蛋白质目标的集中选库,如CDK8,使用ensemble ML.
• 已识别的CDK8抑制剂代表了新的化学实体,证明了基于ML的库存策划方法的有效性.
• 这一策略为早期药物发现提供了一种更有效,更节省资源的方法.