隐形转基因使CAR-T细胞能够逃避宿主免疫反应
Korneel Grauwet1,2, Trisha Berger1, Michael C Kann1
1Cellular Immunotherapy Program, Krantz Family Center for Cancer Research, Massachusetts General Hosptial, Charlestown, Massachusetts, USA.
Journal for immunotherapy of cancer
|May 9, 2024
概括
工程设计的"隐形"仿真抗原受体 (CAR) -T细胞逃避免疫排斥,改善了血液恶性瘤的采用细胞疗法的持久性和有效性. 这种方法减少了抗CAR反应,可能使重复剂量获得更好的患者结果.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 细胞疗法细胞疗法
- 癌症研究 癌症研究
背景情况:
- 采用细胞疗法,包括嵌合抗原受体 (CAR) -T细胞疗法,在治疗血液性恶性瘤方面表现有前途.
- 目前的CAR-T疗法经常面临由于非自我CAR组件的免疫排斥,限制治疗有效性和重复剂量.
- 基于FMC63的αCD19单链变量片段是FDA批准的CAR-T产品中常见的结合域.
研究的目的:
- 开发一种方法,以防止工程T细胞在采用细胞疗法中被排斥.
- 为了降低自身和异性CAR-T细胞的免疫性.
- 为了提高CAR-T细胞治疗的持续性和有效性.
主要方法:
- 实施了一次性方法,结合与抗原处理相关的病毒载体抑制剂 (TAPi) 和向II类MHC交互激活器 (CIITA) 的shRNA.
- 降低抗原呈现和主要基因相容性复合体 (MHC) 类I和II在CAR-T细胞的表面表达.
- 在体外使用流细胞计和混合淋巴细胞反应试验以及体内使用白血病和淋巴瘤小鼠模型验证了该方法.
主要成果:
- 爱斯坦-巴尔病毒TAPI和CIITA向的shRNA的组合有效地降低了αCD19 CAR-T细胞上的MHC类I和II,产生了"隐蔽"的CAR-T细胞.
- 隐蔽的CAR-T细胞在体外和体内保留了抗瘤功能.
- 患者T细胞表明,隐蔽的CAR-T细胞逃避了自主和全基抗CAR免疫反应,特别是在接受多次CAR-T输液的患者中.
结论:
- 开发的隐形转基因显示出降低自身和异性细胞治疗药物的免疫性潜力.
- 患者数据表明,常规CAR-T细胞的重复剂量可以显著增加抗CAR-T细胞的反应.
- 这一策略可以克服CAR-T细胞疗法的关键局限性,为更有效和更持久的治疗铺平道路.
