单细胞转录组分析显示,在检查点抑制性大肠炎中,免疫细胞对上皮质屏障功能障碍有明显的贡献
Molly Fisher Thomas1,2,3,4,5,6,7, Kamil Slowikowski8,9,10,11, Kasidet Manakongtreecheep12,13,14
1Department of Medicine, Center for Immunology and Inflammatory Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. thomamol@ohsu.edu.
免疫检查点抑制性结肠炎 (irColitis) 的机制尚不清楚. 这项研究揭示了患者的特定T细胞扩张和上皮细胞变化,确定了IrColitis的潜在治疗点.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 在瘤学瘤学.
- 胃肠病学 胃肠病学
背景情况:
- 免疫检查点抑制剂 (ICI) 已经改变了癌症治疗,但可以导致与免疫相关的不良事件,如结肠炎.
- 检查点抑制性结肠炎 (irColitis) 的发病原因尚不清楚,特别是因为它不容易在小鼠中模拟.
- 识别irColitis的分子驱动因素对于管理这种副作用至关重要.
研究的目的:
- 定义免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法诱导的免疫相关结肠炎 (irColitis) 背后的分子机制.
- 在患者中识别与irColitis相关的特定细胞和分子特征.
- 发现潜在的治疗肠炎的潜在治疗点.
主要方法:
- 结肠膜粘膜和血液细胞的单细胞多细胞分析,来自皮膜炎患者,ICI治疗对照组和健康对照组.
- 对大约30万个细胞进行分析,以识别不同的免疫细胞群和基因表达模式.
- 单一治疗患者与双重ICI治疗患者之间的细胞形状的比较.
主要成果:
- 患有IrColitis的患者表现出扩展的粘膜Tregs和特定的CD8T细胞子集 (ITGAEHi,ITGB2Hi) 具有不同的基因程序 (CXCL13,Th17).
- 细胞毒性CD4 T细胞和具有缺氧特征的内皮细胞在与双重ICI治疗相关的irColitis中增加.
- 在irColitis中的上皮细胞显示了PCSK9,PD-L1和与亡和吸收不良相关的干扰素诱导基因的改变表达.
结论:
- 循环T细胞和上皮-免疫交叉对PD-1/CTLA-4介导的耐受性和肠道屏障功能至关重要.
- 特定的T细胞群和上皮细胞的改变是irColitis的关键驱动因素.
- 这些发现确定了管理irColitis的潜在新型治疗点.
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