转录因子动态,振荡和功能在人类肠内分泌细胞分化中的作用
Pratik N P Singh1, Wei Gu2, Shariq Madha3
1Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA; Center for Functional Cancer Epigenetics, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02215, USA.
肠干细胞中的早期转录因子振荡控制肠内分泌细胞 (EEC) 多样性. 这一过程确保了特定的EEC类型的准确发展,这对代谢功能至关重要.
科学领域:
- 细胞生物学 细胞生物学
- 发展生物学 发展生物学
- 胃肠病学 胃肠病学
背景情况:
- 肠内分泌细胞 (EECs) 对于新陈代谢调节至关重要,分泌诸如血清素之类的激素.
- 驱动EEC多样化的终端差异化的机制在很大程度上是未知的.
- 了解EEC多样性对于解决代谢障碍至关重要.
研究的目的:
- 调查控制EEC终端差异化的转录和 cis 调节动态.
- 确定关键的转录因子 (TF) 和它们在建立EEC亚型中的作用.
- 阐明EEC前体状态如何影响最终的细胞特征.
主要方法:
- 利用人类肠道干细胞的二维培养.
- 强制表达转录因子NEUROG3以诱导EEC差异化.
- 在分化过程中分析了转录特征和TF结合动态.
- 研究了特定的TF功能丧失对EEC发展的影响.
主要成果:
- 在EEC前体中确定了特定阶段的基因和TF.
- 在转基因前体中发现了NEUROD1表达前的振荡性细胞状态 (ASCL1+和HES6hi).
- 证明ASCL1和NEUROD1调节了不同的EEC系 (EC与非EC).
- 表明关键的TFs与干细胞中的可访问的cis元素结合,以直接分化途径.
结论:
- 像ASCL1和HES6这样的转录因子的早期振荡对于延缓成熟和使EEC多样性成为可能至关重要.
- 在前体阶段的TF相互作用决定了肠内分泌细胞的特异性.
- 这项研究提供了关于EEC发展的分子基础和代谢性疾病的潜在治疗点的见解.
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