发现9H-pyrimido[4,5-b] -indole衍生物作为双重RET/TRKA抑制剂
Baku Acharya1, Debasmita Saha2, Noemi Garcia Garcia3
1Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA.
Bioorganic & medicinal chemistry
|May 14, 2024
概括
研究人员发现了一种新型的双重RET/TRK抑制剂,对各种癌症有效. 这种新药可以克服对选择性RET抑制剂的耐药性,并为不同患者群体扩大治疗选择.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 异常的RET激酶信号驱动许多癌症,包括肺癌,甲状腺癌,乳腺癌,胰腺癌和前列腺癌.
- 选择性RET抑制剂 (pralsetinib,selpercatinib) 已获得批准,但由于获得的耐药性和患者适用性有限而面临挑战.
- 在选择性压力下的瘤进化可以导致新的致癌驱动因素,降低药物的疗效.
研究的目的:
- 确定针对RET激酶的新型抑制剂,对TRK具有潜在活性.
- 开发一种双重RET/TRK抑制剂,能够治疗多种基因背景和克服抵抗机制.
- 探索治疗策略,包括更广泛的患者类别,并阻止新兴的抗药途径.
主要方法:
- 鉴定和描述一种新型的pyrimido-indole化合物.
- 对抑制剂对RET和TRK激酶的活性进行评估.
- 在RET驱动和TRK驱动癌症的临床前模型中评估抑制剂的疗效.
- 分析抑制剂克服抗性机制的潜力,包括NTRK融合.
主要成果:
- 确定了一种具有双重RET/TRK抑制活性的新型pyrimido indole化合物.
- 双抑制剂在具有RET和TRK遗传变异的瘤中显示出有效性.
- 该化合物有效地阻断了NTRK融合,这种融合是作为对选择性RET抑制剂的抵抗机制而出现的.
- 这种双重向的方法扩大了针对RET的治疗方法的适用性.
结论:
- 双重RET/TRK抑制剂对于更广泛的癌症患者来说是一个有前途的治疗策略.
- 这种方法可以克服由新型瘤驱动因素驱动的获得性耐药性,例如NTRK-fusions.
- 开发双重抑制剂可以提高不同患者群体的治疗包容性,并对抗癌症治疗中不断演变的抗药机制.
