克里斯普尔查揭示了胰腺分化中对ONECUT1的长距离增强剂,并将糖尿病风险变体联系起来

科学领域:

• 基因组学和分子生物学
• 发展生物学 发展生物学
• 内分泌学 在内分泌学.

背景情况:

• 了解组织特异性基因调节对于破译转录控制和识别与疾病相关的非编码变异至关重要.
• 在生理学上相关的环境中发现调节元素,例如胰腺发育,是一个重大挑战.

研究的目的:

• 通过功能基因组学方法发现与糖尿病相关的新型调控元素.
• 描述ONECUT1基因的长距离增强剂及其在胰腺发育和糖尿病中的作用.

主要方法:

• 在胰腺分化过程中对人类多能干细胞 (hPSCs) 进行了CRISPR干扰选.
• 研究了一种远程增强剂,该增强剂位于ONECUT1促销器上游664 kb处.
• 使用CRISPR-Cas9编辑来删除增强剂并引入与2型糖尿病相关的变体 (rs528350911).

主要成果:

• 增强剂的同卵性删除导致ONECUT1表达的几乎完全丧失和胰腺分化受损.
• 确定的增强剂含有一种2型糖尿病风险变体 (rs528350911),它破坏了GATA动机.
• 引入风险变体减少了胰腺转录因子 (GATA4,GATA6,FOXA2) 的结合,并略微降低了ONECUT1转录.

结论:

• 这项研究描述了在胰腺发育过程中参与ONECUT1调节的关键远程增强剂.
• 这些发现支持rs528350911变异在代谢性疾病中的因果作用,因为它破坏了转录因子的结合.
• 突出了增强剂在疾病相关环境中发现的实用性,以了解单一性和复杂性疾病.