转录增强关联域 (TEAD) PROTAC降解剂的设计,合成和生物评估

科学领域:

• 在瘤学瘤学.
• 分子生物学分子生物学
• 药用化学 医学化学

背景情况:

• 对于器官大小控制至关重要的河马通路在癌症中经常受到调节障碍.
• TEAD转录因子与YAP/TAZ联合激活剂合作,是Hippo通路信号传递的关键媒介.
• 向TEAD蛋白是一种有前途的癌症治疗策略,但与抑制剂相比,TEAD降解剂仍未得到充分研究.

研究的目的:

• 设计和合成新的TEAD降解剂,使用蛋白质溶解向金马 (PROTAC) 技术.
• 评估这些PROTACs在癌细胞中的疗效和选择性.
• 研究这些化合物的潜力,作为研究TEAD生物学的研究工具,特别是TEAD2.

主要方法:

• 通过将泛TEAD抑制剂与CRBN连接物thalidomide结合,合成TEAD PROTACs.
• 在癌症细胞系中合成的化合物的抗增殖活性评估 (例如,NCI-H226).
• 评估TEAD蛋白质降解,CRBN和蛋白酶依赖性以及下游基因表达 (CYR61,CTGF).
• 在Flag-TEADs中进行的降解选择性研究中,转染了293T细胞.

主要成果:

• 一种代表性的TEAD PROTAC,化合物27,对NF2缺乏的NCI-H226细胞表现出强大的抗增殖作用.
• 化合物27诱导了TEAD蛋白的剂量依赖性降解,依赖于CRBN E3结合酶和蛋白酶系统.
• 在NCI-H226细胞中,YAP目标基因CYR61和CTGF的表达被化合物27显著减少.
• 化合物27在转染细胞中显示出与TEAD1,TEAD3和TEAD4相比,对TEAD2的降解强度更大.

结论:

• 化合物27,一种新的TEAD PROTAC,有效降解TEAD蛋白质,并抑制癌细胞的增殖.
• 观察到的TEAD2选择性表明,化合物27是研究TEAD2在生物过程和疾病中的作用的有价值的化学探针.
• 这项研究强调了PROTAC技术在瘤学中开发针对TEAD家族成员的向蛋白质降解剂的潜力.