表达GLUT1或AGK的GPC3向CAR-T细胞对肝细胞癌具有增强的抗瘤活性

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 代谢途径 代谢途径
• 癌症治疗治疗 癌症治疗

背景情况:

• 化学抗原受体T (CAR-T) 细胞由于扩张和持久性差,对肝细胞癌 (HCC) 等固体瘤的疗效有限.
• 激活的CD8+ T细胞依赖于有氧糖解,但瘤微环境往往会通过争夺葡萄糖来损害T细胞的激活.
• 增强T细胞代谢对于克服免疫抑制瘤微环境和改善CAR-T细胞功能至关重要.

研究的目的:

• 为了研究过度表达葡萄糖载体1型 (GLUT1) 或糖醇激酶 (AGK) 的潜力,以提高针对 GPC3 的 CAR-T 细胞在 HCC 治疗中的疗效.
• 为了评估GLUT1或AGK过度表达对CAR-T细胞扩张,持久性和效应器功能的影响,在体外和体内.
• 阐明GLUT1和AGK增强CAR-T细胞抗亡能力和抗瘤活性的分子机制.

主要方法:

• 产生针对GPC3的CAR-T细胞,这些细胞被设计成过度表达GLUT1或AGK.
• 在实验室中评估CAR-T细胞对GPC3阳性HCC细胞的细胞毒性和细胞亡耐药性.
• 在HCC全移植小鼠模型中对CAR-T细胞持久性和抗瘤作用的体内评估.
• 在过度表达GLUT1或AGK的CAR-T细胞中PI3K/Akt通路激活的分析.

主要成果:

• 过度表达GLUT1或AGK的GPC3向CAR-T细胞在实验室中证明了GPC3阳性HCC细胞的特定和有效溶解.
• 在重复暴露瘤细胞时,GLUT1或AGK的过度表达赋予了CAR-T细胞对亡的抵抗力.
• 在HCC全移植模型中,与对照CAR-T细胞相比,GLUT1或AGK工程CAR-T细胞表现出增强的CD8+T细胞持久性和优越的抗瘤活性.
• 通过激活PI3K/Akt通路,GLUT1和AGK通过激活PI3K/Akt通路,维持了CD8+T细胞中的抗亡作用.

结论:

• 过度表达GLUT1或AGK显著提高了针对GPC3的CAR-T细胞对HCC的抗瘤疗效,通过改善它们的代谢适应性和持久性.
• 已确定PI3K/Akt通路是GLUT1和AGK在CAR-T细胞中抗亡作用的关键调解者.
• 通过GLUT1或AGK向T细胞代谢,是克服CAR-T细胞疗法的局限性的一种有前途的治疗策略.