基于尿素的前列腺特异性膜抗原向结合物的合成和临床前评估标有177Lu
Aleksei E Machulkin1,2, Stanislav A Petrov1, Vitalina Bodenko3,4
1Department of Chemistry, M.V. Lomonosov Moscow State University, Leninskie Gory 1-3, Moscow 119991, Russian Federation.
ACS pharmacology & translational science
|May 16, 2024
概括
研究人员开发了新的标记为lutetium-177 (177Lu) 的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 的向标志物,用于转移性割抵抗性前列腺癌. 一种含有碳基的变体在健康器官中保持率降低,表明作为放射性连接体具有前途.
科学领域:
- 放射化学和核医学 放射化学和核医学
- 在瘤学瘤学.
- 药用化学 医学化学
背景情况:
- 标有卢-177 (177Lu) 标记的前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 向标志物是已确立的转移性割抵抗性前列腺癌的治疗方法.
- 优化分子设计对于提高PSMA向药物的药理动力学特性而保持治疗功效至关重要.
研究的目的:
- 为了合成和评估基于尿素的新型PSMA连接剂与多链接器连接到四环多德干四酸 (DOTA).
- 研究链接替代剂对177Lu标记PSMA抑制剂的结合亲和力,药理动力学特性和生物分布的影响.
主要方法:
- 合成了六种新的N-[N-[(S) -1,3-二糖]碳酸]-(S) -l-氨酸 (DCL) 尿素基PSMA干-DOTA合物.
- 合成的合物用177Lu进行放射性标记,达到>95%的放射性化学产量.
- 在体外结合测定与表达PSMA的PC3-pip细胞和体内生物分布研究在表达PSMA的异种移植.
主要成果:
- 对于新型结合物,获得了令人满意的合成产量 (60-72%).
- 标有177Lu的合物在体外显示出与表达PSMA的细胞的特定结合,并在体内表达PSMA的瘤中积累.
- 在芳香片段上使用或基替代剂的变种表现出更高的PSMA亲和力. [177Lu]Lu-13C变体由于在正常组织中的高积累,显示了不利的药理动力学.
- [177Lu]Lu-13A变体,在基上具有负电荷,在肝脏和脏中保持率降低 (瘤与脏的比率为1.3).
结论:
- 分子设计,包括脂性和链接替代剂,显著影响PSMA抑制剂的结合和生物分布.
- [177Lu]Lu-13A变体由于其有利的生物分布特征,在正常组织中积累较低,显示出作为放射性联体的有希望的特征.
- 需要对这种新型PSMA向抑制剂进行进一步的临床前评估.
