一个重新编程以结合人类转移素受体的AAV囊介导整个大脑的基因传递

科学领域:

• 神经科学
• 基因治疗
• 分子生物学

背景情况:

• 有效地将基因传递到中枢神经系统 (CNS) 对于治疗遗传神经疾病至关重要.
• 腺相关病毒 (AAV) 载体对基因治疗具有前景,但在穿越血脑屏障方面面临挑战.
• 针对血脑屏障上的特定受体可以增强中枢神经系统的基因传递.

研究的目的:

• 设计一种名为BI-hTFR1的新型腺相关病毒 (AAV) 囊体,能够准人体转移素受体 (TfR1).
• 评估BI-hTFR1在通过血脑屏障向中枢神经系统传递基因的效率和特异性.
• 评估BI-hTFR1在治疗影响大脑的遗传疾病方面的治疗潜力.

主要方法:

• 设计一种腺相关病毒 (AAV) 囊体 (BI-hTFR1) 来结合人类转移素受体 (TfR1).
• 评估BI-hTFR1在人类大脑内皮细胞中的活跃传输.
• 在接受AAV9和BI- hTFR1后,对人类TFRC敲击小鼠和野生型小鼠中中枢神经系统的记者基因表达的比较.
• 评估BI-hTFR1介导的GBA1基因传递及其对大脑和脑脊液中的葡萄糖大脑酶活性的影响.

主要成果:

• 经过工程设计的BI-hTFR1体显示出在人类大脑内皮细胞中的活跃传输.
• 与AAV9相比,BI- hTFR1在人类TFRC敲击小鼠的中枢神经系统中实现了40至50倍的记者基因表达.
• 增加BI- hTFR1的特异性是中枢神经系统的特异性,并未在野生类型的小鼠中观察到.
• 使用BI- hTFR1输送GBA1显著增加了大脑和脑脊液中的葡萄糖大脑酶活性.

结论:

• BI-hTFR1是一种工程化的AAV囊,有效地准人体转移素受体 (TfR1),以增强中枢神经系统的基因传递.
• 在相关的临床前模型中,与AAV9相比,BI- hTFR1表现出更高的中枢神经系统特异性热带性.
• 通过改善大脑中的基因表达和酶活性,BI- hTFR1显示出治疗高氏病和帕金森病等遗传疾病的潜力.